Bcl2与Hrk、CyclinE在胃癌组织中表达及其生物学意义的研究进展论文_赵文江陈国伟金学勇孔红赵芳牛建军路欣周喜元王志强

赵文江陈国伟金学勇孔红赵芳牛建军路欣周喜元王志强

（新疆库尔勒市农二师库尔勒医院新疆库尔勒481000）

基金项目：新疆生产建设兵团自然科学基金项目（1302550）

【摘要】目的：观察Bcl2与Hrk及CyclinE基因蛋白与胃癌相关情况，探讨Bcl2与Hrk、CyclinE基因蛋白在胃癌组织中表达及生物学行为的关系。方法：应用Medline、PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,以Bcl2、Hrk、CyclinE、胃癌、表达为关键词，检索2005-2011年的相关文献。纳入标准：1Bcl2、Hrk、CyclinE基因蛋白的生物学特性、作用机制；2Bcl2与Hrk、CyclinE基因蛋白与肿瘤的关系；3Bcl2、Hrk、CyclinE基因蛋白与胃癌作用机制及关系。符合要求纳入分析的文献40篇。结果：Bcl2、Hrk、CyclinE基因蛋白表达与胃癌的发生、发展密切相关,突变型Bcl2编码异常的蛋白，促进恶性肿瘤细胞增殖、生长和扩散；Hrk的功能缺失或突变将导致细胞周期恶性循环，细胞生长失控，细胞凋亡下调，促使恶性肿瘤形成；Cyclin E过表达对细胞增殖有促进作用,与癌细胞的浸润有关。Bcl2、CyclinE基因蛋白在胃癌组织中过表达，Hrk低表达。其相关性：Bcl2基因蛋白表达与Hrk蛋白表达呈负相关性；Bcl2蛋白表达与CyclinE蛋白表达呈正相关，并有统计学意义，从而Bcl2、Hrk、CyclinE基因蛋白共同参与胃癌的发生和发展。但其具体机制仍在研究中。现就Bcl2与Hrk、CyclinE基因蛋白的生物学特性、作用机制及与胃癌的关系的研究进展做一综述。结论：Bcl2与Hrk、CyclinE在胃癌形成过程中起着重要作用，并参与胃癌的发生、发展，可能为胃癌的早期诊断和治疗提供理论依据。

【关键词】胃癌；生物学行为；Bcl2；Hrk；CyclinE

【中图分类号】R3224+4【文献标识码】B【文章编号】1003-5028(2013)10-0316-01

1Bcl2的生物学特性、作用机制与肿瘤的关系

Bcl2的生物学特性、作用机制：Bcl2蛋白是1984年Tsujimoto［1］等从B细胞滤泡性淋巴瘤染色体断裂点发现并分离出来。Bcl2基因位于18号染色体上，含有3个外显子和2个内含子，还有bax,bcl-x,bcl-xl,bcl-w,bad,bak,bid,bik等家族。主要分布在线粒体外膜、内质网和核周膜，可以调节膜的通透性［2］，其拮抗细胞凋亡的作用与bax促凋亡作用相反，Bcl2水平的增高可抑制细胞凋亡。Bcl2基因通过有效抑制许多不同类型细胞中许多不同类型的凋亡刺激诱导的细胞凋亡，延长细胞活力而发挥其生物学作用，对细胞周期的进程不发生影响。Bcl2基因抑制细胞凋亡的机制尚不十分清楚，其细胞凋亡机制可能：①氧化损伤；②钙稳态失衡；③线粒体损伤。Bcl2是一种对细胞凋亡具有明显抑制作用的新型癌基因，它的过度表达可以阻止多种凋亡诱导因素所致的细胞凋亡［3］。

2Hrk的生物学特性、作用机制与肿瘤的关系

Hrk K的生物学特性、作用机制：Hrk（harakiri）于1997年由Inohara等人使用酵母双杂交系统筛选Hela细胞中与Bcl2相作用的分子时发现［4］，人类Hrk基因定位于12q131，编码区全长273bp，仅有一个外显子，无内含子，编码一个由91个氨基酸组成的分子量为10kD的蛋白质，是Bcl2家族中最小的成员。Hrk蛋白含有一个特征性的BH3结构域，为α螺旋，位于37-44号氨基酸。BH3结构域具有重要生物学功能，可以嵌入到Bcl2、Bcl-xL分子BH1-3组成的疏水性凹槽中，形成异二聚体，拮抗其抗凋亡作用。实验证实Hrk的表达与细胞凋亡密切相关，增加Hrk表达能促进细胞凋亡［5］。使用去甲基化试剂可以增加Hrk的表达，促进肿瘤细胞凋亡,Hrk基因甲基化或LOH和Hrk蛋白表达缺失密切相关，与肿瘤细胞的凋亡调控紊乱有关。

3CyclinE的生物学特性、作用机制与肿瘤的关系

CyclinE基因的生物学特性、作用机制：CyclinE是重要的细胞周期素，目前已发现A-J10种细胞周期素（cyclins）作用于细胞周期，有些含亚型如cyclinD1、cyclinD2等共15种cyclins，其中cyclinE及其相关激酶CDK2是重要的G1期调节单位。

期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆CyclinE是一类核蛋白，最初是从酿酒酵母菌中提取出来的，其表达升高始于G1中期，至G1晚期的G1/S交界处达高峰，细胞进入S期后，cyclinE开始下降，到G2/M期降为零。CyclinE过度表达能缩短细胞G1期,提前进入S期,加快转换的步伐和增加轮回数,造成细胞无限增殖,使细胞周期调控机制紊乱是细胞增生失控导致癌变及肿瘤形成,Cyclin E基因阳性表达也逐渐升高［6］。

4Bcl2、Hrk、CyclinE与胃癌作用机制及关系

41Bcl2与胃癌作用机制及关系：现已证明Bcl2家族分子在细胞凋亡的调控中起着极为重要的作用,而凋亡调控的异常在肿瘤发生中的作用得到认可，Bcl2是目前研究出的能抑制肿瘤细胞凋亡的最重要基因。在研究中显示，Bcl2基因的过度表达能够延长肿瘤细胞的生存期、阻止肿瘤细胞的凋亡，因而维持其长效的活性，并且Bcl2对肿瘤细胞的增殖和快速分裂不具有任何影响作用［7］。这也一定程度上支持了Bcl2基因的表达在胃肿瘤的发生、发展中的重要作用。

42Hrk与胃癌作用机制及关系：研究发现Hrk 是Bcl2 家族中最小的分子，其表达谱、Hrk的促凋亡功能机制主要是通过内源性途径激活Casease信号，加速细胞的凋亡。研究表明，Hrk在基因和蛋白表达水平的改变可能与肿瘤细胞凋亡调控系统紊乱有密切联系。相关研究显示，在结肠癌、胃癌、中枢神经系统淋巴瘤、星形细胞瘤、前列腺癌中，均存在Hrk在基因和蛋白表达水平的改变，星形细胞瘤中Hrk基因甲基化程度随肿瘤级别升高而增加，使用去甲基化试剂可以增加Hrk的表达，促进肿瘤细胞凋亡。

43CyclinE与胃癌作用机制及关系：研究发现cyclinE与多种肿瘤因子发生与进展相关联。CyclinE多基因相互协同作用可能在胃肠癌的发生和进展中而发挥，但目前国内外关于K-ras、p33ING1、CyclinE等多基因共同作用于直肠癌的作用机制及关系未见报道。

5结语

本研究表明胃癌组织中Bcl2的表达与组织分化、淋巴结转移及临床分期有关，组织分化差，淋巴结转移者，临床分期高者Bcl2表达率高，差异有统计学意义，可作为评估胃癌生物学行为和判断预后的生物学指标。Hrk的表达与淋巴结转移及临床分期有关，淋巴结转移者和临床分期高者Hrk表达率高。研究得出Bcl2与Hrk基因阴性表达、与CyclinE基因表达阳性表达，差异有统计学意义，胃癌组织无论Bcl2基因蛋白是否表达，其Hrk基因蛋白水平均较正常胃组织显著下降，二者表达呈负相关。与CyclinE基因蛋白表达正负相关。总而言之，Bcl2与Hrk、CyclinE在胃癌形成过程中起着重要作用，并参与胃癌的发生、发展，可能为胃癌的早期诊断和治疗提供理论依据。在肿瘤研究领域Bcl2与Hrk、CyclinE是否能用于诊断或作为治疗靶点，有待进一步探索研究。

参考文献

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论文作者:赵文江陈国伟金学勇孔红赵芳牛建军路欣周喜元王志强

论文发表刊物:《河南中医》2013年10月第2期供稿

论文发表时间:2014-3-19

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