（上海中医药大学药物安全评价研究中心 上海 201203）
【摘要】 栀子是临床长期且广泛应用的中草药，具有保肝利胆、抗炎镇痛、抗血栓和降血糖等作用；然而，近年来不断有文献报道栀子具有肝脏毒性，其肝脏毒性的机制涉及自由基、代谢酶和非蛋白巯基等。本文就栀子的肝脏毒性及其机制进行综述，为栀子的毒性机制研究和临床安全应用提供参考依据。
【关键词】 栀子；京尼平苷；京尼平；肝脏毒性
【中图分类号】R28 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）19-0005-02
Research on hepatotoxicity of gardenia
Yang Lin.
Center for Drugs Safety Evaluation and Research, Shanghai University of Tradional Chinese Medicine, Shanghai 201203,China
【Abstract】 Gardenia fruit(Gardenia jasminoides Ellis) has been widely used as traditional Chinese medicine for long time, which possesses the function of liver-protection,anti-inflammation, analgesia， Antithrombus，antidiabetics，etc. However, in recent years, a number of literatures have demonstrated that Gardenia could induce hepatotoxicity. As free radical，metabolic enzymes or non-protein sulfhydryl plays a significant role in hepatotoxicity,the recent progress in hepatotoxicity of Gardenia was reviewed so as to provide the basis for the study of Gardenia hepatotoxicity mechanism and the safety in clinic.
【Keywords】 Gardenia;Geniposide;Genipin; Geniposidic; Hepatotoxicity
栀子为茜草科植物山栀(Gardenia jasminoides Ellis)的干燥成熟果实，有泻火除烦，清火利湿，凉血解毒，外用消肿止痛之功效，常用于热病心烦，湿热黄疸，淋症涩痛，血热吐衄，目赤肿痛，火毒疮疡，外治扭挫伤痛[1]。临床数据显示，长期应用栀子可能对肝脏造成较大影响；另外，近年来，报道栀子具有肝脏毒性的文献逐渐增多[2-5]；因此深入研究栀子的肝脏毒性显得尤为迫切。本文基于国内外栀子研究进展，就栀子的肝脏毒性和毒性机制进行综述，为栀子的毒性机制研究和临床安全应用提供参考依据。
1.肝脏毒性
大部分药物进入机体，经血液循环系统进入肝脏后被代谢，因此，肝脏成为主要的药源性组织损伤的靶器官之一。以前认为中药是“纯天然”的物质，非化学合成，没有任何毒副作用，可以放心大胆的使用；然而，周光德[6]等在《药物性肝脏损伤100例临床病理分析》中报道，由于中药的不合理应用，中药所导致的肝脏损伤占药物性肝脏损伤的21%，仅次于西药的36%。文献报道，中药药源性肝脏损伤与西药药源性肝脏损伤的机制相似，主要分为直接损伤、间接损伤、免疫性损伤。直接损伤意为过多的使用药物，药物对肝细胞线粒体、内质网等细胞器造成直接伤害；间接损伤意为药物诱导或者抑制肝药酶，使得毒性物质聚集，对肝细胞造成损伤；免疫性肝脏损伤意为药物或者其代谢产物和肝脏内特异性蛋白结合，变成抗原，与免疫细胞反应，引起一系列免疫性肝损害。另外，中药性肝脏损伤也具有自己的特征：一是中药成分复杂，二是中药引起的肝脏损伤机制复杂[7]。
研究发现大剂量的栀子水提物、醇提物、京尼平苷能够引起药物性肝脏损伤[3, 4, 8]。Yang[8]等以大鼠为实验对象，分别用不同剂量的栀子水提物、醇提物、京尼平苷连续灌胃三天，发现3.08 g·kg-1的水提物、1.62 g·kg-1的醇提物和0.28 g·kg-1的京尼平苷均可使大鼠肝脏指数增大，ALT和AST活性升高，TBIL含量增加。光镜下可见明显的肝脏细胞肿胀、坏死、大量炎症细胞浸润等形态学改变，认为三者大剂量应用时皆能产生肝脏毒性，其中京尼平苷被认为是栀子肝脏毒性的主要物质基础。急性毒性实验研究表明574 mg·kg-1剂量的京尼平苷即可引起肝脏毒性，毒性症状主要在给药后24～48h之间出现[9]。
Khanal[10]等运用肠道菌群研究京尼平苷以及其通过肠道菌群代谢而成的京尼平的细胞毒性，实验发现，肠道菌群可以将京尼平苷代谢分解为京尼平，而京尼平可以促使细胞凋亡。另外，Yamano[11]等通过腹腔注射和口服两种给药方式研究京尼平苷的肝脏毒性。研究发现，腹腔注射320 mg·kg-1京尼平苷无明显肝脏毒性，而腹腔注射80 mg·kg-1京尼平产生明显的肝脏毒性，其毒性与灌胃给予320 mg·kg-1京尼平苷产生的毒性相近。故推测京尼平可能是栀子肝脏毒性主要物质基础之一。
2.毒性机制
栀子的肝脏毒性机制：（1）Ding[9]等进行京尼平苷大鼠急性毒性实验研究，发现京尼平苷以剂量819.2 mg·kg-1大鼠单次灌胃48h后，肝脏组织SOD降低而MDA升高，总超氧化物歧化酶降低从而引起的氧化应激和肝中丙二醛浓度增高，此变化与四氯化碳组类似，故机制可能与自由基损伤有关。（2）与药物代谢酶有关：周淑娟[12]等就京尼平苷肝脏毒性与CYP3A2活性的关系进行了研究；结果表明，高剂量的京尼平苷具有明显的肝脏毒性，低剂量和中剂量京尼平苷的诱导CYP3A2能力高于高剂量。推测高剂量的京尼平苷通过抑制CYP3A2活性，使得京尼平苷的毒性成分消除减缓，从而蓄积产生毒性。但是京尼平苷肝脏毒性是京尼平苷本身的毒性，还是由CYP3A2代谢产生的代谢物所导致的毒性，尚需进一步研究。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆（3）其他原因：体内实验研究表明京尼平苷能够剂量依赖性的减少肝脏非蛋白巯基含量；体外实验发现京尼平可以消耗还原型谷胱甘肽以及半胱氨酸的巯基簇。另外，丁硫堇可以增强京尼平苷的肝脏毒性，然而半胱氨酸却能抑制肝脏毒性，认为肝脏非蛋白巯基或许在调节京尼平苷肝脏毒性方面起着重要作用[11]。
3.结语及展望
国内外研究表明，京尼平苷为栀子主要的药效成分之一，具有保肝利胆[13]、抗肿瘤[14]、抗炎镇痛[15]、降血糖[16, 17]、抗阿尔茨海默症[18, 19]和抗血栓[20, 21]等药理作用。近年来，由于栀子的肝脏毒性报道增多，使得栀子的临床应用受到影响。因此针对于栀子毒性机制以及如何避免毒性的研究显得尤为迫切。研究栀子的毒性，有利于正确使用栀子，降低其毒副作用，可以为栀子的临床安全应用提供参考依据。
由于京尼平苷需要在胃肠道经过肠道菌群代谢变成京尼平之后才能被吸收进入血液循环系统，所以口服使用京尼平苷起效慢，是天然的缓控释制剂；若是需要起效快，则可以将京尼平制备为注射剂；如果二者联用，药效可能会更好。不论是京尼平苷还是京尼平都具有肝脏毒性，在使用的时候不仅需要考虑剂量-效应关系，还需要注意京尼平苷在肠道代谢的个体差异性。
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论文作者:杨林
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第19期供稿
论文发表时间:2015/8/13
标签：毒性论文; 肝脏论文; 栀子论文; 损伤论文; 剂量论文; 机制论文; 中药论文; 《医药前沿》2015年第19期供稿论文;