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【摘 要】非小细胞肺癌（NSCLC）发病率高，发现困难，治疗效果差?放疗及化疗近年来无历史性突破，靶向药物以其独特的优势，在非小细胞肺癌的治疗中占据重要地位?靶向治疗是针对肿瘤细胞及其生长微环境，使用相应的阻滞剂抑制肿瘤的生长与增殖?近年来，新的靶点和新的靶向药物不断出现?本文回顾及展望非小细胞肺癌靶向治疗方法?
【关键词】非小细胞肺癌；基因突变；靶向治疗
肺癌是全球癌症的“头号杀手”?我国肺癌发病率已占全球肺癌发病率的40%，且每年以26.9%的速度增长，截止至2017年，我国肺癌人数已上升至80万例，而肺癌死亡人数达到70万例，肺癌已成为我国当之无愧的“第一癌症”?中国肺癌患者中有85%是非小细胞肺癌（non?smallcelllungcancer，NSCLC），其发病机制与多种基因突变密切相关?因此，科研人员通过有针对性的对靶向药物?免疫抑制剂及抗血管生成药物等的机制进行研究，在NSCLC的靶向治疗领域中取得了显著进展?本文将对近一年来具有影响力的临床研究和大会报告做一综述?
1表皮生长因子受体（EGFR）作用机制
表皮生长因子受体（epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR）是一种跨膜糖蛋白，主导着肿瘤细胞的信号传导，控制着肿瘤细胞的增殖和凋亡?EGFR由三部分构成：胞外配体结合域，跨膜域，胞内域?胞内域包括：近膜亚区，酪氨酸激酶亚区，和碳端亚区?其中，酪氨酸激酶亚区可以通过磷酸化和去磷酸化，也就是在单体与二聚体之间转换来控制细胞信号的传导?当胞外配体结合域与配体结合后，细胞信号通过跨膜域向细胞内传递，通过酪氨酸激酶亚区的单体转化为二聚体后，继续向下游传导?EGFR下游的信号转导通路主要有两条：一条是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路，另一条是PI3K/Akt/mTOR通路[2]?2004年EGFR首次被发现，且各种类型的EGFR在多篇文献中有如下记载：亚洲对于EGFR的研究中，1523篇文献中总结出EGFR酪氨酸激酶域18-21外显子易发生突变，其中19外显子缺失突变占51%，21外显子L858R点突变占42%；来自非亚洲研究的583篇文献中总结出19外显子缺失突变占58%，21外显子L858R点突变占32%[3]?EGFR中出现突变的患者为EGFR基因敏感患者，对TKI治疗的获益较高，研究表明：TKI对NSCLC的治疗效果和EGFR突变基因的表达量成正比?其中，研究表明，NSCLC患者20外显子插入突变降低了非小细胞肺癌对TKI药物的敏感度?20外显子插入突变位点不同对药物敏感性不同?EGFR基因突变的患者，超过50%为亚洲?不吸烟?腺癌?女性患者?这些为EGFR-TKIs的发展奠定了基础?
EGFR是一个巨大的跨膜糖蛋白，具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性，它属于ErbB受体家族，这个家族主要包括HER2/Neu/ErbB2，HER3/ErbB3和HER4/ErbB4?小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂可阻断EGFR的磷酸化，目前TKI是肺癌患者应用最多的小分子EGFR酪氨酸激酶受体拮抗[4]，文献研究均表明，对于EGFR基因敏感型的患者TKI的疗效明显优于常规化疗药物?然而随着TKI的广泛应用，不可避免地出现了耐药?
2 ALK抑制剂
2017年欧洲肿瘤内科学会年会上PROFILE1014研究传来喜讯，结果显示第一代克唑替尼治疗间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）阳性NSCLC的总生存期超过4年，奠定了克唑替尼在ALK阳性NSCLC中的重要地位?对于克唑替尼治疗失败的晚期ALK重排型患者，其下一代ALK抑制剂色瑞替尼顺利接棒，中位PFS有明显改善（5.4个月vs.1.6个月，风险比0.49，P<0.0001）?但色瑞替尼的安全性较化疗组差?另一方面，ALEX和J?ALEXⅢ期研究成果显示：相比一代克唑替尼?二代艾乐替尼无论从PFS（中位PFS均大于25个月）还是抑制脑转移方面，都显示出了绝对的优势?在安全性方面，艾乐替尼也明显优于克唑替尼和色瑞替尼?2017版美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南已将艾乐替尼列为ALK抑制剂初治NSCLC的一类推荐用药?来自于ALK抑制剂的好消息远未止步，2017年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）会议报道，第三代的劳拉替尼无论在一线治疗还是在ALK抑制剂耐药方面的表现均尤为出彩，我们期待CROWN研究的Ⅲ期结果和远期OS数据?
3免疫抑制剂
以PD?1和PD?L1抑制剂为代表的免疫疗法被广泛应用于晚期肺癌?2017年发表于《Cell》杂志的一项研究提示[7]，免疫治疗应用于早期肺癌患者也同样奏效?值得注意的是，这一研究同时发现了许多其他的免疫疗法的新靶点，研究结果正在用来帮助开发的免疫疗法应用于早期肺癌患者的临床试验中?此外，在2017年的ESMO大会上，PACIFFIC研究证实[8]，在接受标准的含铂方案同步放化疗后，使用PD?L1单抗Durvalumab，可延长PFS达11个月，较安慰剂提高了3倍，18个月的无进展生存率达44%（安慰剂组仅为27.0%），而在安全性方面与安慰剂组相似?这一结果，是过去数十年来从未出现的突破性成果?
免疫疗法在联合治疗方面也同样取得了令人瞩目的成效?史上最豪华的联合治疗方案IMpower150，是Atezo（阿特珠单抗）联合Avastin（贝伐单抗）与化疗的Ⅲ期联合研究，结果显示三联疗法的中位PFS较贝伐单抗联合化疗显著延长（8.3个月vs.6.8个月，风险比0.62，P<0.0001），共同主要终点指标OS和PFS的初步观察数据也令人鼓舞?但这些数据尚未充分成熟，下一个OS分析报告有望于2018年上半年发布?此外，该研究还分析了“Teff”基因显著表达患者的疗效数据，该标志物可能是继PD?L1?TMB和CD8+后预测疗效的更好指标?揭开这层神秘的面纱，部分患者使用PD?L1无效的原因或许能够得到解释?
4抗血管生成药物
目前，抗血管生成药物种类繁多，如恩度?贝伐单抗等，但其在肺癌一线?二线和三线的单药使用中均未取得让人满意的成果?2017年耗时10年的E1505Ⅲ期研究最终更是宣告了沉重的阴性结果?然而，科研人员对抗血管生成药物的探索仍将继续，2017年在ASCO大会上宣告的ALTER0303试验结果显示，安罗替尼在晚期NSCLC三线治疗中能得到总生存期的显著延长（9.6个月vs.6.3个月，P=0.0018），并且PFS（5.4个月vs.1.4个月，P<0.0001）?ORR（9.2%vs.0.7%，P<0.0001）和疾病控制率（81.0%vs.37.1%，P<0.0001）等次要终点指标上也均显著优于对照组?未来，随着对肿瘤微环境研究的深入，抗血管生成药物与靶向药物?免疫治疗的联合应用将会掀开抗肿瘤治疗的新篇章?
5脑转移?脑膜转移
肺癌脑转移一直是临床上比较棘手的问题，针对这一难题，小分子靶向药物可谓是立下大功?上文提及的AURA3研究?FLAURA研究均确定了奥希替尼对肺癌中枢神经系统转移患者的有效性?2017年发表于《LancetRespirMed》的BRAIN研究显示，对比全脑放疗（wholebrainirradiation，WBI），埃克替尼能够显著延长多发脑转移NSCLC患者的PFS，且可显著延长总生存期?2017年《美国医学会杂志?肿瘤学》发表的文章建议EGFR?TKI或ALK?TKI可放在WBI前使用?我们期待目前一项专门为穿过血脑屏障?治疗脑转移而设计的——BLOOMⅠ期研究结果的公布?
6新的基因靶点
相比于EGFR?ALK突变层出不穷的靶向药物，一些新靶点的发现及针对新靶点药物的研发和治疗策略的探索必将成为各“兵家”的必争之地?ROS1重排在NSCLC中占1%~2%，2017年《JClinOncol》上发表的色瑞替尼治疗ROS1重排的Ⅱ期研究结果显示[12]，色瑞替尼组表现出强而有力的ORR和PFS，且对脑转移患者也能显效?另外，BRAF突变在NSCLC中占3%，其中50%为BRAFV600E突变，一项发表于《LancetOncol》的研究显示[13]，Dabrafenib联合Trametinib治疗初治BRAFV600E突变的NSCLC，68%的患者在用药9个月后没有疾病进展?该联合疗法也是在美国获批的首款特异性针对转移性NSCLC患者BRAFV600E突变的靶向疗法?在RET突变方面，一项Ⅱ期研究显示[14]，Vandetanib治疗后，ORR达到47%?未来，新的探索之路必将前行?
7总结
靶向治疗的出现对于精准化治疗有着非比寻常的意义，基因测序技术和临床水平已取得空前发展，但是随之而来的耐药与副作用问题也给科研人员带来新的挑战。有些靶点的药物已获得显著疗效，然而，另一些靶点的药物研究仍然差强人意。靶向治疗在临床治疗中显现出独特优势，同时也不乏有耐药等不良现象的出现。对耐药机制深层次的探索以及加快新一代靶向治疗药物的研究是重中之重。
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论文作者:张海津
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2018年7月上第13期
论文发表时间:2018/12/12
标签：肺癌论文; 靶向论文; 酪氨酸论文; 突变论文; 药物论文; 患者论文; 激酶论文; 《中国医学人文》(学术版)2018年7月上第13期论文;