（上海同济医院 上海 200065）
【摘要】目的：通过比较两种治疗方案的疗效、不良反应和评估，以求得一种最适宜的针对乳腺癌的药物治疗，尤其免疫治疗方案。方法：比较2010年Norell等人对“编码HER-2/neu的DNA质粒同小剂量的GM-CSF和IL-2作为疫苗用于转移性乳腺癌飞行员患者的临床试验”和2001年Slamon等人开展的“应用化疗联合HER-2的单克隆抗体治疗HER-2超量表达的转移性乳腺癌”的研究方法。HER-2超表达转移性乳腺癌患者均被选为志愿者，并被随机分入两组：标准控制组（患者接种疫苗之前接受HER2-pDNA;只接受化疗的患者）和复合组（接受曲妥珠单抗免疫治疗的患者；接受曲妥珠单抗疫苗接种联合化疗患者）。T细胞增殖测定、HER-2特定IFN-γ ELI定点检测法、ELISA用于辅助分析接受曲妥珠单抗疫苗接种联合化疗的小组。Excel、GraphPad、InStat或棱镜软件（GraphPad软件股份有限公司，La Jolla，美国）统计数据。采用双尾曼-惠特尼（非参数数据）或学生的t检验进行数据分析。当p<0.05时，结果为具有统计学意义。结果：免疫治疗组中，8名平均年龄为57.5岁且被确证为晚期乳腺癌的女性患者参加了这项临床试验且都接受过包括曲妥珠单抗的预先乳腺癌治疗。6例完成了所有疫苗接种周期，2例因出现皮肤丹毒转移或恶化而中途退出。化疗组中，469名患者加入了这项临床试验，1名患者在试验开始前死亡，1名患者在参加时病情恶化，1名患者中途加入这项临床试验。接受曲妥珠单抗联合化疗的中位数时间为40周，而只接受化疗的小组的是25周。曲妥珠单抗联合化疗的小组的病情进展中位数为7.4个月，相较只接受化疗组的是4.6个月，前者的P＜0.001。辅助治疗的小组的死亡率为22%，单化疗的死亡率为33%，P值为0.08。曲妥珠单抗联用化疗组的存活率中位数是25.1个月，而单化疗组的存活率中位数是20.3个月。25例出现不良反应，则停止接种曲妥珠单抗：19例接种蒽环类药物、环磷酰胺和曲妥珠单抗，6例接种紫杉醇和曲妥珠单抗。前者发生15例心功能不全，后者发生3例。还有2例曲妥珠单抗治疗引起的脑栓塞和胸部疼痛的不良反应。单化疗和联合化疗中均发生心功能障碍甚至死亡。结论:曲妥珠单抗联合免疫治疗是对治疗HER-2超表达的乳腺癌的合适治疗方案。
【关键词】乳腺癌；HER-2超表达转移性乳腺癌；HER2-pDNA；免疫治疗；化疗
【中图分类号】R737.9 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）12-0073-02
自从浸润性乳腺癌被视为女性最常见的恶性肿瘤，患乳腺癌的高发地区被归纳为北美、欧洲和澳大利亚，而发展中国家乳腺癌频率则发生在相当低的发展中国家之间，其中有南非，南撒哈拉地区，亚洲东部和日本[1]。此外，因乳腺浸润性导管癌具有攻击或传播肿瘤细胞并感染周围组织胡身体的其它部位的能力，也被视为最常见的乳腺癌之一。美国癌症协会收集的数据显示，每年超过18万名美国女性患者正深受其害[2]。女性的乳腺癌的首发症状可能为乳房肿块，之后才会出现由乳腺癌所引起的变化。
可能诱发乳腺癌的致病因素有很多，如地理因素、哺乳、年龄、酒精的摄入、基因因素、病毒及辐射等[3]。传统的癌症治疗方法有物理疗法和化学疗法，众所周知，传统疗法会造成患者很大的伤害，病人也在接受治疗期间感到疼痛，如疼痛、脱发、恶心、呕吐等，相对依从性也不良。而免疫治疗法则是利用患者自身的免疫细胞做成疫苗，通过免疫应答来实现治疗的方法，并且其不良反应相较传统的癌症疗法小且少。
1.研究目的
通过比较两种治疗方案的疗效、不良反应和评估，以求得一种最适宜的针对乳腺癌的药物治疗，特别是免疫治疗方案。
2.方法
运用图书馆的数据库，乳腺癌的相关已出版的文献，以及网上文献数据库，网站包括PubMed，Science and Science Direct和Jstor.org等关于乳腺癌相关资料的英文网站。文献检索过程中，检索与本主题密切相关的主题词，如“乳腺癌”、“乳腺癌的免疫治疗”、“乳腺癌化疗的副作用”、“HER2-pDNA疫苗”等，用以缩小搜索范围，共有295篇在1988~2013年间已发表的英文医学文献。最后确定借用2010年Norell等人对“编码HER-2/neu的DNA质粒同小剂量的GM-CSF和IL-2作为疫苗用于转移性乳腺癌飞行员患者的临床试验”和2001年Slamon等人开展的“应用化疗联合HER-2的单克隆抗体治疗HER-2超量表达的转移性乳腺癌”的两项研究方法作比较。
由于导致乳腺癌的原因是多方面的，并且HER-2被认为对乳腺癌是有效的、具有决定性的预后因素[1]，因此，在此项研究中，HER-2/Neu-超表达的转移性乳腺癌被选中深入研究。
在此项研究中，HER-2超表达的转移性乳腺癌患者，无论正在接受还是已接受过相关的治疗，均被选为志愿者，并且被随机分入两组：标准控制组（患者接种疫苗之前接受HER2-pDNA；只接受化疗的患者）和复合组（接受曲妥珠单抗免疫治疗的患者；接受曲妥珠单抗疫苗接种联合化疗患者）。
T细胞增殖测定、HER-2特定IFN-γ ELI定点检测法、ELISA用于辅助分析接受曲妥珠单抗疫苗接种联合化疗患者的小组。统计数据通过Excel、GraphPad、InStat或棱镜软件（GraphPad软件股份有限公司，La Jolla，美国）。采用双尾曼-惠特尼（非参数数据）或学生的t检验进行数据分析。当P<0.05时，结果为具有统计学意义[4]。为了评估疗效和不良反应，只接受化疗的患者组与接受曲妥珠单抗疫苗接种联合化疗患者组进行比较。所应用的化疗方案中有蒽环类、75mg/m2链霉素、600mg/m2环磷酰胺，用于那些从未接受过蒽环类药物的患者。或者，175mg/m2紫杉醇用于治疗接受过蒽环类药物的患者[5]。因此，在研究期间，紫杉醇或链霉素或表柔比星与环磷酰胺联合用药每三周进行一次，共六个周期，其他周期由调查员自由载量进行监督。同时，接受按4毫克/公斤的曲妥珠单抗治疗的患者，一旦发现有任何疾病的进展，以2毫克/公斤的剂量再次服药。此外，疾病进展探测期间，66%的患者愿意进入非随机、开放式标签的研究接受同等剂量的曲妥珠单抗或曲妥珠单抗联合其他治疗方法的治疗。不良反应的分类为轻度、中度和重度。由一位独立的不了解患者治疗分配的应答评价委员会委员检测效果，并且评估发生率、严重程度、治疗和心功能不全的结果等方面的评估。更重要的是，对异常发生的水平实验室评估由卫生组织的分级系统操作，而心功能不全由纽约心脏协会的标准来确定[5]。
统计分析显示，450例患者参与了在90%的电力下检测到在中位数时间点的病情达到50%的升高，同时在八月分组的时间中位数点给予单化学治疗和0.05级双尾日志等级测试[5]。
3.结果
联合免疫治疗组中，8名平均年龄为57.5岁且被确证为晚期乳腺癌的女性患者参加了这项临床试验。他们都接受过包括曲妥珠单抗的预先乳腺癌治疗。然而，只有1位患者在曲妥珠单抗治疗中退出。在这8位志愿者中，6名完成了临床试验的所有三个疫苗接种的周期，而另2位患者在接种过程中出现皮肤丹毒的转移或者病情恶化，导致他们中途退出。此外，重要的是在疫苗接种或者细胞因子注入均为出现严重的不良反应，观察每个患者时也没有显示有自身免疫或者心脏毒性或急性毒性的症状[4]。
在化疗组中，469名患者加入了这项临床试验，其中有5名患者从未接受过任何治疗，2名参加者拒绝了正在接受的治疗，1名患者在试验开始前死亡，1名患者在参加时病情恶化，还有1名患者中途加入这项临床试验。这组接受曲妥珠单抗联合化疗的中位数时间为40周，而只接受化疗的小组中位数时间为25周。很明显，接受联合治疗的小组疾病进展相对较长，其中曲妥珠单抗的平均剂量为36。曲妥珠单抗联合化疗的小组的病情进展中位数为7.4个月，相较只接受化疗组的病情进展中位数为4.6个月，前者的P＜0.001。数据推论出曲妥珠单抗联合化疗的方案似乎大大提高了总体的应答率，而且应答和治疗失败的时间段较长[5]。
此外，值得一提的是，临床试验中患者在接受蒽环类药物、环磷酰胺和曲妥珠单抗的小组，和接受曲妥珠单抗和紫杉醇的小组，相较那些接受单一治疗如蒽环类药物和环磷酰胺，或紫杉醇的小组，在如整体应答率、应答的时间以及治疗失败的时间点等的各方面显示出更有统计学意义的差异。同时，事实证明，曲妥珠单抗的增加很可能大大降低了每年的死亡率。有相关证据表明，接受辅助治疗的小组的额死亡率为22%，相反，只接受化疗的死亡率为33%，因此P值为0.08。值得强调的是，给予曲妥珠单抗联用化疗的患者的存活率中位数是25.1个月，而只接受化疗的患者的存活率中位数是20.3个月。根据表1可知，接种曲妥珠单抗的患者的死亡风险被降低到18%～20%[5]。
为了评估不良反应，25例患者出现有不良反应，因此停止接种曲妥珠单抗。其中19例接种了蒽环类药物、环磷酰胺和曲妥珠单抗，剩余6例则是接受了紫杉醇和曲妥珠单抗。在评估心功能不全的方面，接种蒽环类药物、环磷酰胺和曲妥珠单抗的小组中发现15例，在接种紫杉醇和曲妥珠单抗的小组中发现3例。还有2例不良反应，比如曲妥珠单抗治疗引起的脑栓塞和胸部疼痛。其余5例发生的不良反应事件与曲妥珠单抗治疗没有多大关联。心功能障碍甚至死亡的情况在单化疗和联合化疗的两者治疗方案中均有发生[5]。见表
5.结论
HER2-pDNA的优势为相对安全且耐受性好，并且它还有降低晚期癌站患者的抗体和T细胞应答的能力[4]。有相类似的研究证实HER-2可以向下调节MHC I类表达[6]。依据Buschenfelde等人的观点，接种曲妥珠单抗使之作用于肿瘤细胞有效促进检测HER-2在肿瘤细胞的T细胞应答[7]。因为曲妥珠单抗联用pDNA疫苗的联合治疗可能引起协同效应，这就是为什么它被认为是治疗乳腺癌的好办法。因此，曲妥珠单抗和多肽疫苗如E75疫苗的联合免疫治疗的应用是很常见的HER-2阳性反应的癌症治疗，也被证实是一种安全有益的免疫学治疗方法[4]。
Slamon等人指出心功能障碍的发生率可能与蒽环类药物、环磷酰胺和曲妥珠单抗的摄入治疗有关，并且比只接种蒽环类药物和环磷酰胺的摄入治疗要高[5]。因此，在Slamon等人的临床实验中，235名患者中18人被确诊为心功能障碍，而且他们大多数人接受了蒽环类药物、环磷酰胺和曲妥珠单抗的摄入治疗，导致曲妥珠单抗的不连续应用。然而，值得注意的是，年龄较大可能是导致心功能障碍的主导因素。但是曲妥珠单抗所致的心功能障碍的机理仍然未知[5]。
综上所述，比较这两种乳腺癌的联合治疗方案，很明显，联合免疫治疗的研究较联合化疗显示出更多的优势，尤其是无死亡。因此，曲妥珠单抗的联合免疫治疗可以说是对治疗HER-2超表达的乳腺癌的合适治疗方案。这也是为什么联合疗法相较单一疗法，或多或少能减少毒性或增强临床疗效的原因。
【参考文献】
[1] Belengeanu,A.,Muresan,A.,Stoicanescu,D.& Lazar,E. (2010),"Amplification of HER-2 gene in breast cancer: immunohistochemical and FISH assessment",Romanian Journal of Morphology and Embryology,vol.51,no.2,pp.321-326.
[2] (2011),Cancer Therapy China,网站：http://www.cancertherapychina.com/index.php?option=com_content&view=category&id=1:aboutus
[3] Baum,M.(1988),Breast Cancer The Facts,2nd ed,Oxford University Press, New York.
[4] Norell,H.,Poschke,I.,Charo,J.et al.(2010),"Vaccination with a plasmid DNA encoding HER-2/neu together with low doses of GM-CSF and IL-2 in patients with metastatic breast carcinoma:a pilot clinical trial",Journal of Translational Medicine,vol.8,no.1,pp.53.
[5] Slamon,D.J.,Leyland-jones,B.,Shak,S,et al.(2001),"Use of Chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for Metastatic Breast Cancer that overexpresses HER2",The New England Journal of Medicine, vol.344,no.11,pp.783-792.
[6] Vertuani S,Triulzi C,Roos AK,Charo J,Norell H,Lemonnier F,Pisa P,Seliger B,Kiessling R.(2009),“HER-2/neu mediated down-regulation of MHC class I antigen processing prevents CTL-mediated tumor recognition upon DNA vaccination in HLA-A2 transgenic mice”,Cancer Immunol Immunother,Vol.58, pp. 653-664.
[7] zun Buschenfelde CM,Hermann C,Schmidt B,Peschel C, Bernhard H.(2002),“Antihuman Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Monoclonal Antibody Trastuzumab Enhances Cytolytic Activity of Class I-restricted HER2-specific T Lymphocytes Against HER2-overexpressing Tumour Cells”, Cancer Res,Vol.62,pp.2244-2247.
论文作者:陈蓓蕾,祝德秋
论文发表刊物:《医药前沿》2017年4月第12期
论文发表时间:2017/5/15
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