（1陕西汉王药业有限公司 陕西 汉中 723000）
（2陕西省汉中市食品药品检验检测中心 陕西 汉中 723000）
【摘要】 目的：为了提高益NX颗粒外观均匀性，改善生产环境。方法：以益NX颗粒为模型药，将其药材细粉与辅料使用流化床制粒干燥机混合后，按一定频率喷入浸膏制粒。结论：工艺切实可行，制粒过程顺利，粒度均匀，生产环境大大改善。
【关键词】 颗粒剂；流化床；乙醇
【中图分类号】R3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）30-0361-03
制备中药颗粒剂通常存在浸膏粘度高，药材细粉遇水极易发粘，对制粒温度敏感，制粒难度大，颗粒极易出现颜色不匀等情况。本研究以益NX颗粒作为模型药，将其提取液浓缩到一定比重，喷入到已加入了药材粉与辅料细粉的流化床制粒并干燥，进行了中药颗粒剂一步制粒工艺的工业化探索。实验考察成粒的难易程度、生产效率、颗粒颜色均匀性等因素，综合考虑确定制粒工艺。
传统的造粒方法其装置几乎都是由混合机、造粒机、干燥机、筛分机等组成，其生产工艺是将药材细粉、浸膏、辅料加入槽式搅拌机或高速湿法制粒机中搅拌，然后用摇摆式颗粒机制成颗粒，再用烘箱静态烘干。这些造粒方法操作时间长，物料损失多，生产环境较差。流化床造粒的基本原理是：压缩空气和粘合剂溶液按一定比例由喷嘴雾化并喷至流化床层上正处于流化状态的物料粉末上，首先液滴使接触到的粉末润湿并聚结在其周围形成粒子核，同时再由继续喷入的液滴落在粒子核表面上产生粘合架桥作用，使粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子之间相互结合，逐渐形成较大的颗粒，干燥后，粉末间的液体桥变成固体桥，即得外形圆整的多孔颗粒。使用流化床造粒，从混合到湿润，到成粒，到干燥都在密闭设备内进行，因而操作步骤少，操作连续，减少了工人劳动量和工序间的物料转移损失，避免了粉尘飞扬，操作条件和产品质量得到有效提高。
1.新工艺的装备及主要流程控制
1.1 物料及主要设备
淀粉、糊精（药用辅料，陕西奥克药用辅料有限公司），益NX颗粒的浸膏、药材粉均由陕西汉王药业有限公司自备。 提取罐（3m3，常熟制药机械厂），粉碎机（型号ZKF-3，烟台制药机械厂），流化床制粒干燥机（型号FL-200，重庆英格制粒包衣技术有限公司）。工艺流程和沸腾床制粒干燥机分别如图1和图2所示。
图1 工艺流程
图2 沸腾床制粒干燥机图
1.2 中药浸膏及中药材粉的制备
工艺流程见图1所示。
益NX颗粒药材（提取部分）按处方配料后，投入多功能提取罐中，加饮用水煎煮两次。第一次2小时，第二次1.5小时，加水量分别为8倍、6倍。滤过，合并滤液，用外循环真空浓缩器浓缩至比重1.05～1.10。浓缩工艺参数控制如表1所示：
表1 浓缩工艺参数控制
益NX颗粒药材（粉碎部分），按处方配方后，用ZKF-3粉碎机粉碎成过100目的细粉。
1.3 中药颗粒的制备
辅料：药材粉的比例为2:3，先置于流化床制粒干燥机中，启动鼓引风沸腾，同时喷入少量50%～90%乙醇，使之混合均匀，然后分次喷入雾化浸膏，喷液频率15～25Hz。进风温度控制在80～100℃，物料温度控制在60℃左右，出风温度控制在40～50℃，至全部物料成粒为止。实验所得颗粒在10～60目之间，收率大于80%者定为易成粒；粒度在20目～50目之间，颗粒大于60%者定为粒度均匀。
2.过程影响因素的识别和工艺参数的筛选
2.1 生产过程中影响因素的分析
提取浓缩和粉碎生产工艺无变化，其对制粒的影响本研究中不予考虑。
在制粒过程中，药材细粉先与辅料在流化床制粒干燥机中沸腾混合，其目的是增加固体物料（药材粉加辅料）的均匀性，避免粒度和颜色不匀。混合固体物料时，需喷入适量乙醇，目的是减少因药材细粉、辅料含水率不同而造成的灰包情况，增加颗粒的均匀性。乙醇浓度很重要，如果乙醇浓度低而水量过高时，其中的水分易与刚接触部位的物料尤其是药材细粉迅速溶解而粘成大团块，或者粘性过强、粘壁而造成制粒困难；乙醇浓度过高时，粘合力弱，颗粒小而松散，制粒过程中物料处于沸腾状况，物料之间的相互碰撞易使颗粒又碎成粉末状，而且成品颗粒在贮存和发运过程中，稍受外力也易粉碎。因此，根据物料的性质选择适宜的乙醇浓度十分必要。本研究在制粒初期加入70%的乙醇，制粒效果最佳，颗粒均匀，制粒收率达到90%以上。
此外，影响颗粒成型的因素很多，如设备初始物料的装料量、物料粒径、物料含水率、混合时间、乙醇的用量、床内压力、喷枪雾化度和速度等，加上中药材的成分复杂，性质千差万别，在实际工业化制粒生产时，还应反复实验，因地制宜，选择最适宜目的产品的工艺条件。
2.2工艺参数的确定及产品质量评价
益NX颗粒为混悬型颗粒，药材粉中天麻粉的吸湿性很强、发粘、不好制粒。本研究试图筛选最佳工艺参数。
2.2.1颗粒单机收率的考察 取相同数量、类别的辅料，在沸腾床制粒干燥机中制粒，称量颗粒重量，计算收率，＞95%为很高，85%～90%为较高，80%～85%为尚可，＜80%为较低。
2.2.2制粒时间的考察 取相同数量、类别的辅料，在沸腾床制粒干燥机中制粒，计算制粒时间，＞200分钟为很长，150～200分钟为一般，120～150分钟为较短，＜120分钟为很短。
2.2.3颗粒硬度考察 取制好的颗粒约15g，平铺于玻璃板上，摊铺面积100cm2，上面再压玻璃板，用10kg重物压1分钟。将压过的颗粒过40目筛，通过率＞50%为极酥松，30%～50%为酥松，10%～30为较好，＜10%为过硬 。
2.2.4颗粒外观均匀性观察 目测，颗粒颜色和颗粒粒度明显不匀定为严重不匀，颗粒颜色大致相同，但颜色深浅或颗粒粒度有较大差异定为不匀，颗粒颜色和粒度都比较一致定为均匀。
结果见表2。
表2 不同工艺参数制粒结果
从上表结果可以看出，颗粒的单机产量与制粒温度、喷液频率有关，温度在60℃，喷液频率在15～25次/分钟之间时，单机产量最高。制粒时间与制粒温度密切相关。温度较低时，水分蒸发慢制粒时间较长，掌握不好会使得物料结团变重塌床，无法继续生产。温度提高，浸膏中的水分蒸发较快，从而可以缩短生产时间。颗粒的硬度与乙醇浓度密切相关，过低的乙醇浓度，制出的颗粒硬度过大，甚至成为僵粒，乙醇浓度越高制出的颗粒越酥松，但过高的乙醇浓度会加大生产成本，而且颗粒过于酥松。颗粒的均匀性与乙醇浓度也有关，乙醇浓度过低时，颜色不匀，出现花粒。
根据表2的结果，综合考虑，喷液频率15～20次/分钟，乙醇浓度为70%，制粒温度60℃，作为FL-200流化床制粒干燥机生产益NX颗粒的工艺参数比较适宜。
2.3 噪声、粉尘等对环境的影响评价
使用传统工艺制粒操作条件很差，在混合、干燥后整粒、收粒操作阶段粉尘大，体力操作较多，设备噪声大，乙醇等部分溶剂有较大刺鼻气味，挥发后有易燃易爆等危险，工人工作环境很差。使用流化床一步造粒，操作在密闭设备中进行，在减少了工序间物料转移量，消除了粉尘飞扬情况，减轻了劳动强度。乙醇等挥发后从设备顶部经过滤袋过滤后直接排到室外，消除了危险，避免了对人体的不良影响。设备的辅机如引风机等安放在后室，制粒现场基本无噪声。
2.4 新老工艺的比较
流化床造粒技术从从上世纪70年代开始逐渐应用于制药行业，本世纪开始大面积应用于中药行业。在这之前几乎所有类型的造粒方法其装置都是由混合机、造粒机、干燥机、筛分机等组成的。这些造粒方法都存在着很大的工艺缺陷，混合湿润、成粒、干燥要分别在三个设备中进行，不仅操作时间长，物料损失多，而且操作条件很差，在混合、干燥后整粒、收粒操作阶段粉尘大容易造成交叉污染。如果还使用烘箱静态干燥，则处于不同烘盘的颗粒颜色有差异，同一烘盘中表面的颗粒和内部的颗粒颜色也有明显差异。因烘箱干燥时间很长，对药物中的热敏性有效成分有不良影响。使用流化床造粒，从混合湿润、成粒、干燥三个步骤都是在一个密闭的设备内一次完成的。因而避免了各工序间的物料转移损失，而且操作连续，便于自动控制，生产效率高，减少了劳动量。因制粒过程在密闭的制粒机内完成，生产过程不易被污染，更没有粉尘飞扬，操作条件和产品质量得到提高，符合GMP要求。但也正是因为它把三种工艺参数集为一体，所以一开始操作此机器是有难度的，喷雾过程稍有不慎就会导致塌床，滴膏、结块等问题，所以要求操作人员需具有丰富的经验及较强的对设备整体把握能力。
3.结论
3.1 益NX颗粒可用流化床制粒干燥机代替传统的槽式混合机或高湿法制粒机、摇摆颗粒机、烘箱，进行一步制粒，用现新的制粒方法克服了该药用传统方法制粒困难，提高了生产效率和产品质量，消除了颜色不匀的状况。
3.2 因为一步制粒全过程均在密闭的流化床制粒干燥机中进行，现场无灰尘飞扬，生产过程无交叉污染，噪声很小，操作环境大大改善。
3.3 益NX颗粒的制粒优化最佳工艺参数为：喷液频率15～20次/分钟，乙醇浓度70%，制粒温度60℃。
【参考文献】
[1]张建伟.叶京生等.工业造粒技术[M].北京化工出版社，2009.6.
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[3]（英）G.C科尔.制药生产设备应用与车间设计[M].化学工业出版社，2008.1.
论文作者:李志平1（通讯作者）,许雪峰2,张建玲1,张晓宁1
论文发表刊物:《医药前沿》2016年10月第30期
论文发表时间:2016/11/2
标签：颗粒论文; 乙醇论文; 流化床论文; 物料论文; 干燥机论文; 药材论文; 浓度论文; 《医药前沿》2016年10月第30期论文;