一、高血压与血管重构
高血压病（essentialhypertension，EH）是临床常见的心血管疾病之一。
高血压对循环系统造成的损伤已成为当今发病和致死的重要因素。动脉血管发生病变是导致危险后果的主要原因。大动脉弹性的降低、僵硬度增加是包括高血压在内的许多心血管危险因素导致的早期血管功能改变，其主要结果是导致收缩压升高，舒张压降低和静脉压增大。与预后的确切关系已经引起学术界的高度重视[1]
动脉弹性（elasticity）又称顺应性（compliance），主要反映动脉舒张功能的状态，它取决于动脉腔径大小和管壁硬度（stifness）或可扩张性（distensibility）。近年来，随着动脉内皮功能研究的迅速进展和高血压治疗中对收缩压、脉压控制问题的重视，动脉弹性功能成为临床心血管研究领域的一个重要热点。许多前瞻性临床试验已经证明控制心血管危险因素能减少心、脑血管病的发生，确立以危险因素为主要治疗目标，例如抗高血压治疗，以血压降低或控制的水平[<140／90 mm Hg（1 mm Hg=0．133kPa）]作为目标。然而，心、脑血管病事件，包括心肌梗死、脑卒中、间歇性跛行、血管性痴呆，主要的病变部位发生在血管。现在认为各种心血管危险因素，例如高血压、血脂异常、血糖升高、吸烟等，通过氧化应激（oxidative stress）使一氧化氮（NO）生物活性受损，影响血管内皮功能，导致血管结构与功能改变。心、脑血管病事件实际上是血管病变的后果，更合理的治疗目标应该是血管病变，而不完全是某个危险因素。近年来，建立在临床治疗试验基础上的循证医学对指导临床实践发挥了重要作用，但是也显露出一些缺陷。临床试验往往显示某种治疗药物或治疗方案在特定人群中的平均效果，其结论是一种总体评价，临床试验结果难以对临床实践中生物个体多样性的具体患者提供肯定的治疗选择，终点事件也不可能成为临床实践考核治疗效果的途径。因此，人们希望研究能直接检测血管结构和功能的生物学改变的方法与指标，可以综合反映多种心血管危险因素造成的损害，并在较短时期内显示治疗的效果，为治疗方案的选择与更换提供依据。动脉弹性功能在高血压领域研究较多，另一个重要原因是降压治疗进展中遇到了障碍。在HOT（高血压最佳治疗）、ALLHAT（降压和降脂治疗预防心脏事件试验）等重要临床试验和许多观察性资料中都显示，即使降压药物联合治疗，收缩压比舒张压较难控制到目标值水平，约90％患者舒张压能控制在90 mm Hg以下，但收缩压控制在140mmHg以下只有60％ 左右，即“60／90”规则。传统的血压概念是总外周血管阻力与心输出量决定平均动脉压水平，长期以来降压药物开发和降压治疗理论都以降低总外周血管阻力为出发点。然而，收缩压高度在相当程度上还取决于大动脉硬度和从周围阻力血管返回的压力反射波叠加。因此，检测动脉弹性功能，开发和研究能选择性改善动脉弹性功能的药物或治疗方案，这对于提高收缩压控制无疑是一条重要的途径[2]
高血压及其心血管危险因素与临床心血事件之间的关键环节是血管病变。这种病变构成了心血管并发症及其临床事件的病理基础。研究表明，一些反映动脉病变的指标，如脉搏波传导速度（PWV）、颈动脉斑块或内膜中层厚度（IMT）与血压及其他心血管危险因素相比，是预测临床心血管事件发生更直接、更稳定的标志。因为与遗传、肥胖、血脂、吸烟、血压等心血管危险因素不同，动脉僵硬度反映了长期心血管危险因素暴露的后果。因此．与左心室（左室）肥厚、蛋白尿、肌酐水平升高等相似．可作为终点事件的中间替代指标。动脉僵硬度与这些改变具有很强的相关性。Giuseppe等[3]对237例原发性高血压患者进行PWV和超声心动图检查，证实>40岁的高血压患者随年龄增加，反映动脉僵硬度的大动脉PWV与左室后负荷相关，且与左室向心性重构和左室收缩功能受限的相关性增加。Boutouyrie等[4]引测量了1 045例无心血管病的原发性高血压患者的基线PWV，根据Framingham危险评分，平均随访5．7年，证实PWV增加，其冠状动脉（冠脉）和心血管事件发生的相对危险增加。Weber等[5]对465例有症状的男性患者进行冠脉造影以明确或排除冠心病，同时检测其中心动脉增强压（AP）和增强指数（AIx），发现AIx增高与冠脉疾病有关，即使在校正年龄、身高、高血压、高密度脂蛋白胆固醇和药物因素后，这一关系仍存在。有研究表明，主动脉PWV和主动脉AIx是接受血液透析的终末期肾病患者发病率和病死率的独立性预测指标．PWV每增加1m/s，经过调整的总体病死率增加39％[6]。PWV是晚期肾病心血管死亡的重要预测因素。测量150例晚期肾病患者血压下降后PWV的变化，随访（51±38）个月发现，不随血压下降的PWV是死亡的独立预测因素[7]。因此，动脉僵硬度增加是心血管事件的预测因子。
二，中医药与高血压病血管重构的联系
中医学认为高血压病是由于素体禀赋不足，内伤虚损，或情志所伤，饮食失调等多种因素交互作用，致使阴阳消长失调，进而出现化火、损阴、伤阳，络脉失养或内生痰、瘀，痹阻络脉等变化。导致高血压络病的原因有虚有实，虚者因肝肾阴虚，或阴阳两虚，络脉失荣；实者因肝郁气滞，或肝阳上亢，使络脉绌急，痰湿、瘀血阻滞络脉，导
致络脉瘀滞。而气血逆乱、络脉损伤会导致高血压病一系列脑、心、。肾合并症的发生。中医对高血压络病的认识与西医高血压血管重塑具有一致性。有学者提出“血管重塑体现了络病的微观化自然病程，治络之法和治络之药可能有助于高血压结构改变的逆转，表现为血管保护作用，有希望改善疾病结局”这一假说[8]。
不同中医治法对高血压病血管重构的干预作用近年来，有学者运用中医药从不同角度使用了各具特色的专方对高血压病血管重构进行了干预，取得了一定的疗效，归纳起来常用的治法有以下几种。（1）平肝潜阳，钟广伟等[9]的研究提示平肝潜阳法（天麻、钩藤、石决明、牡蛎、牛膝）能使自发性高血压大鼠（sHR）收缩压明显下降，主动脉中膜厚度、中膜厚度与腔内径比值均显著下降，可以逆转主动脉壁平滑肌细胞（VsMc）表型变化，动脉壁脂联素tuRNA及蛋白表达显著增强，认为平肝潜阳法对SHR动脉血管重构具有逆转作用，其机制可能与上调血管脂联素表达有关。（2）化湿利水泄浊，何立人等[10]观察化湿利水泄浊法对SHR主动脉血管结构的影响，结果SHR模型组主动脉超微结构见中膜纤维化改变，细胞问隙增宽，平滑肌细胞排列紊乱等改变，化湿利水泄浊组和依那普利组主动脉超微结构改变较轻，模型组主动脉平滑肌细胞增殖抗原（PCNA）表达明显增强，而另两组降低，提示化湿利水泄浊法能部分逆转SHR主动脉的超微结构改变，抑制平滑肌细胞增殖可能是其发挥作用的机制之一。（3）活血化瘀，血瘀证存在于高血压病的整个病理过程中，活血化瘀法在干预高血压病血管重构方面具有潜在的优势，血府逐瘀汤是活血化瘀的代表方剂。万新红等[11]的研究提示自发性高血压大鼠颈动脉存在胶原重构，应用依贝沙坦可逆转，联合应用血府逐瘀汤后，虽然降压效果没有明显加强，但能进一步减轻sHR的颈动脉血管胶原重构。刘艳等[12]的研究结果也提示血府逐瘀汤可通过非降压作用影响内皮素一1（ET一1）及基质金属蛋白酶一3（MMP一3）的基因表达而干预高血压血管重构。（4）清热平肝，李运伦等[13]以黄连、钩藤、泽泻组成的清热降压方，能够降低SHR尾动脉收缩压，改善胸主动脉、肾动脉病理损害，降低胸主动脉、肾动脉中膜厚度／管腔内径的比值。在动物实验中证实，清热降压方能降低SHR 的Ⅳ 型胶原和转化生长因子（TGFa）含量，抑制胸主动脉碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）表达，降低主动脉平滑肌细胞CD62p含量，提示清热降压方抑制SHR胸主动脉重塑的机制与抑制胶原合成，降低血液循环及血管组织中平滑肌细胞生长因子的表达，抑制平滑肌细胞增殖，迁移和黏附有关[14]。（5）补肝肾、化痰浊 唐靖一等[15]认为痰湿壅盛和肝肾虚弱可能是引起心血管重构的重要因素，因此对46例患者用补肝肾、化痰浊（鳖甲、熟地、何首乌、桑寄生、菟丝子、半夏、天麻、茯苓、陈皮、川贝、海藻）结合常规降压药治疗，结果治疗组治疗前后的大动脉弹性指数和小动脉弹性指数明显增高，而对照组无差异，但对于长期高血压造成心脏重构的指标如左室重量指数和左室射血分数的改善无明显作用。（6）调肝肾、祛痰瘀 潘毅等[16]用电镜和图像技术观察发病前不同时段予“调肝肾、祛痰瘀”复方（熟地、龟板、丹参、三七、钩藤、全瓜蒌、怀牛膝），对SHR收缩压、主动脉VSMC增殖和超微结构的影响，结果予调肝肾祛痰瘀法预防性给药1周～ 4周、5周～10周和1O周，能降低SHR的主动脉中膜厚度，减少细胞增殖，改善VSMC的异常超微结构征象如异型核、线粒体肿胀和管状结构扩张，其中全程给药组效果最佳。
三，中医药在治疗高血压血管重构方面的优势
中医药防治高血压血管重构具有较好的疗效，中医药防治高血压血管重构的机理探析总结如下：1对血流动力学的改善。施于血管组织的异常动力学因素是血管重构的重要刺激因素。曾燕静等[17]观察温胆片（由半夏、竹茹、枳实、橘皮、茯苓、党参、郁金、炙甘草等组成）对痰浊型高血压患者颈动脉粥样硬化的血流动力的影响，发现温胆片对患者颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉峰值均有显著性改善（P<0．05），温胆片可改善颈动脉血供情况，从而增加颈动脉血流量，减少其阻力指数及搏动指数。2，对血管活性物质的调节。血管本身是一个功能复杂的器官，它能产生许多活性物质调节血管的结构和功能。这些活性物质主要包括肾素一血管紧张素系统（RAS）、细胞因子和生长因子等，如一氧化氮（NO）、内皮素一1（ET一1）、转化生长因子一p（TGF—B）、血管紧张素Ⅱ（Ang I1）等。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆肾素血管紧张素系统（RAS）在血压调节及高血压发病过程中起着重要作用。血管紧张素Ⅱ（Ang II）是该系统最终的活性物质，不仅能促进醛固酮的分泌，增加血流量，还能导致小动脉收缩而升高血压。金龙等[18]发现络活胶囊（水蛭、莱菔子、泽泻、川芎等）对痰瘀阻络型高血压病有较好的疗效，其降压作用可能与升高NO含量、降低ET和Ang II水平有关。3，抑制血管平滑肌细胞的增殖与凋亡。血管平滑肌细胞增殖与凋亡是形成血管重构的重要因素。徐凤芹等[19-20]研究芎芍胶囊（由川芎、赤芍的有效部位川芎总酚和赤芍总苷组成）对实验性兔动脉粥样硬化（AS）血管平滑肌细胞（VSMC）增殖、凋亡的影响，结果芎芍胶囊可明显降低血浆AngⅡ水平，抑制VSMC的迁移、增殖，促进VSMC的凋亡，从而抑制AS的发生发展，抑制血管重构。4，对细胞外基质的影响。细胞外基质（ECM）是存在于组织细胞表面或细胞之间的一组蛋白大分子，主要包括胶原蛋白、非胶原糖蛋白和蛋白多糖。ECM一方面起着支撑和连接细胞，维持器官形态的机械性作用；另一方面与生长因子结合，与细胞表达的整合素作用传导和整合细胞间的信号，从而调节细胞的分化、增殖和其它功能，并且协调细胞间的相互作用。同时，ECM又受多种细胞因子及酶调节其组成处于动态变化之中。ECM通过与血管细胞的相互作用参与血管重构。万新红等[21]观察血府逐瘀汤对自发性高血压大鼠颈动脉血管问质胶原重构的影响，结果表明联合应用伊贝沙坦和血府逐瘀汤后虽然降压效果没有明显加强，但是在逆转血管重构方面则能使胶原面积比等各项指标更接近对照组，说明活血化瘀同样能帮助其他降压药恢复血管的结构，特别是胶原基质方面，与它的血活气行，瘀化热消，抑制血管平滑肌细胞增殖和成纤维细胞增殖及分泌胶原蛋白的药理作用有关。
四，结语和展望
血管重构是高血压病靶器官损害的重要机制。中医认为阴阳失调、痰浊内生、瘀血内阻等可导致络脉损伤。高血压病血管重构程度与中医证型有密切关系，痰湿壅盛和阴阳两虚证，或夹血瘀证高血压患者的血管重构程度较重。高血压病血管重构可出现于靶器官损害之前，因此早期干预有着积极意义。近年来经动物实验和临床研究证实，中医多种治法及一些中药有效成分通过凋节肾素一血管紧张素系统，抑制多种细胞因子和炎性因子、改善VSMC的异常超微结构等，以预防或逆转高血压病血管重构。尤其有早期、长期配合中药具有防止血管重构发生作用的研究，给高血压靶器官保护的药物治疗研究开拓了思路。但目前中医药干预血管重构的研究多数基于动物模型，临床研究方面报道少，样本量较小，缺乏对临床不良反应和预后终点的评价，远期疗效无法确定。且由于高血压病分级不同及／或有靶器官损害等因素，高血压病的临床表现呈现多样性，与中医证候有关的特异性指标也在研究中，所以目前高血压病的辨证分型实际在临床上尚未统一，造成对临床试验结果难以重复。今后要加强高血压病病证结合规律的研究，探讨不同高血压分级与危险度分层情况下高血压病中医辨证分型的特点，及中医辨证分型与血管重构的内在联系。结合现代医学和分子生物学等技术进行临床和实验研究，进一步研究中医药干预高血压病血管重构的机制。高血压病的治疗是长期性的，要逐步开发适合中医辨证论治的具有干预高血压病血管重构的中成药，增加患者治疗的依从性，以充分发挥中医药多途径、多环节、多靶点干预高血压病血管重构的优势。
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论文作者:朱银波
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2018年7月上第13期
论文发表时间:2018/12/11
标签：高血压论文; 血管论文; 重构论文; 动脉论文; 主动脉论文; 细胞论文; 平滑肌论文; 《中国医学人文》(学术版)2018年7月上第13期论文;