娄永富 钱瑞雪
河北大学071000
摘要 胶质母细胞瘤（GBM）的标准治疗方法依然是手术切口基础加上辅助放化疗，是现今最安全的治疗方式，但是5年的生存率依然不超过10%。免疫治疗例如树突状细胞（DC）疫苗、热休克蛋白（HSPs）疫苗以及表皮生长因子受体突变体（EGFRvIII）疫苗。在临床试验中得到了巨大的成就，临床III期试验也说明放化疗与免疫治疗具有协同作用。细胞毒性电离辐射属于一种导致促炎信号级联免疫活化辅助细胞死亡的治疗方法，根据此能够应用免疫治疗进行抗肿瘤。肿瘤免疫治疗的发展导致免疫治疗可能成为放化疗、手术后的GBM治疗。找到新的免疫治疗方法是以后治疗GBM的研究方法，本文对此做如下综述。
关键词：免疫治疗；放化疗；胶质母细胞瘤；研究进展
GBM是最常见的一种成人颅内原发恶性肿瘤，现今标准治疗方案为最大安全范围的手术切除，术后辅助放疗以及基础性化疗。卡莫司汀片能够有效的治疗局部高分化的GBM[1]。虽然过去正确的治疗能够延长患者的生存时间，但是大量研究指出，GBM对放化疗抵抗，但远期治疗效果并不理想，现今人们越来越重视免疫治疗效果，通过临床试验，免疫治疗具有良好的效果，同时表明与放化疗具有协同对抗肿瘤的效果。
1免疫治疗在GBM中的研究进展
过去认为中枢神经系统由于具有血脑屏障，缺少淋巴系统和DC，属于免疫豁免区，但是最近几年很多研究指出小胶质细胞具有抗原递呈细胞（APC）的作用，活化的T淋巴细胞可以通过血脑屏障实施免疫调节，说明脑肿瘤中具有肿瘤免疫[2]。GBM具备自己独特的免疫逃避机制，包括提升GBM微环境中免疫抑制T细胞水平，降低免疫应答细胞CD8+T细胞水平，不表达及低表达大脑中协同刺激分子而表达协同抑制分子，形成抑制免疫应答的胶质瘤干细胞，对宿主的抗肿瘤免疫应答产生持续破坏。免疫治疗的主要原则是有效提升免疫效应功能，促进宿主的免疫系统杀灭肿瘤细胞。现今，主要有三种肿瘤免疫治疗方案：被动免疫治疗、细胞因子治疗以及主动免疫治疗，这三种方法已经大量用于研究中。
1.1细胞因子治疗
细胞因子治疗运用免疫激活和增殖的介质来广泛诱导抗肿瘤免疫反应。现今已经得到广泛研究的因子有IL-2、IL-15、IL-7、IL-21及IL12等，主要为转移性黑色素瘤、结肠癌及肾细胞癌等，特别是IL-2已经得到批准用于转移性肾细胞癌的治疗。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆IL-7、IL-12在临床前胶质瘤模型中显示能够提升免疫反应，增加肿瘤排斥以及局部炎症反应等作用。其他因子的作用需要进一步研究。因细胞因子治疗的免疫效应缺少特异性，常常会引起广泛的毒性反应，对应用产生限制，将肿瘤杀灭的临床研究并不如人意，出现这种现象的原因是肿瘤微环境中具有很多免疫逃避机制，例如免疫检查点的相互作用，对免疫活性产生持续抑制，对细胞因子疗效产生影响。
1.2被动免疫疗法-免疫检查点封锁和过继细胞疗法
被动免疫疗法是运用免疫检查或者肿瘤抗原点的靶向抑制产生抗体进而将肿瘤杀灭。一些抗体在临床应用中已经发挥抗肿瘤效果，例如抗体共轭的仿色还行同位素或者化疗药物，还有单纯性的靶向致癌因子抗体。因肿瘤可以在局部建立免疫抑制微环境进而出现免疫逃逸，对肿瘤相关抗体治疗的成功应用产生阻碍。因而需要研究免疫通路也就是免疫检查点的靶向抑制剂对免疫耐受产生克服。
1.3主动免疫疗法-疫苗
肿瘤疫苗疗法主要是通过将APCs暴露在免疫原性肿瘤多肽中，激活的细胞为CD4+、CD8+T细胞在内的广泛淋巴细胞免疫反应将肿瘤的免疫耐受打破[3]。癌症疫苗治疗具有独特的优势：疫苗刺激免疫细胞对肿瘤存在高度特异性，能够将每个细胞周期的细胞靶向杀灭，能够克服化疗治疗中的原发性或者获得性的药物耐受，能够给与持久的长期保护和免疫记忆，能够用于预防接种高危人群。
2免疫治疗联合放化疗的协同作用在GBM中的研究进展
2.1免疫治疗联合化疗
免疫治疗和化疗一般被认为是独立的或者相互拮抗的治疗方法，主要从两个方面考虑：化疗会引起非特异性增值细胞的死亡，伴随明显的淋巴细胞减少，进而降低免疫治疗的效果；化疗引起的细胞死亡被认为是非炎症的凋亡过程，缺少免疫增殖和激活，对肿瘤浸润T细胞抗原表达产生抑制，进而对免疫耐受产生诱导。
2.2免疫治疗联合放疗
放疗被人们认为是非特异性地破坏肿瘤细胞，属于免疫抑制因素。但是除了放疗能够将细胞杀灭，还可以通过激活原发性及获得性免疫反应发出危险信号诱导细胞及基质的明显改变。继发在细胞凋亡之后的免疫激活表明放疗与免疫治疗具有协同效应。
3小结
GBM的免疫治疗在大量的研究中得到验证，在综合治疗模式中免疫治疗联合传统的放化疗治疗具有一定的潜力，免疫治疗可能成为放化疗以及手术治疗以外的另外一种标准治疗方法。在以后的免疫治疗进程中还具有很多问题：（1）现今免疫治疗手段多样，怎样实现免疫个体化治疗，相关生物标记物的检测非常关键；（2）每种通路的免疫治疗联合应用能否得到良好的治疗效果，同时避免潜在肿瘤抵抗免疫治疗；（3）不管是初始的GBM，还是复发的患者，哪种更适合应用免疫治疗。我们需要进行更加深入的研究，一期最大限度的增加每种治疗方案对抗肿瘤的潜在能力。
参考文献
[1]于金明,滕菲菲.放疗与免疫治疗联合应用的相关机制及研究进展[J].中国肿瘤临床.2014,24(09)：145-146
[2]田丰,邹健.肺癌的免疫治疗进展[J].河北联合大学学报(医学版).2012,23(06)：205-206
[3]王俊伟.肿瘤过继性免疫治疗的研究进展[J].科技信息.2011,48(12)：164-165
论文作者:娄永富 钱瑞雪
论文发表刊物:《医师在线》2016年4月第7期
论文发表时间:2016/7/8
标签：免疫论文; 细胞论文; 肿瘤论文; 细胞因子论文; 疫苗论文; 研究进展论文; 抑制论文; 《医师在线》2016年4月第7期论文;