厦门大学附属中山医院神经内科 361004
【摘 要】目的：本研究通过前瞻性队列研究分析糖尿病肾病对糖尿病人急性脑梗死溶栓治疗后出血转化的影响。方法：我们纳入372例接受重组组织型纤溶酶原激活物（rtPA）治疗的急性脑梗死患者，记录其入院临床指标、辅助检查结果，评估其神经功能和生活自理能力。结果：纳入研究患者中有107人合并糖尿病，多因素logistic回归分析提示溶栓后出血转化和大动脉粥样硬化性脑梗死（OR 3.09，95% CI 1.76-23.0，p=0.012）、脑白质疏松程度（OR 7.38，95%CI 1.40-38.86，p=0.031，per 1-score increase），糖尿病肾病（OR 7.66，95% CI 2.70-47.13，p=0.013）、入院时NIHSS分数（OR 0.92，95%CI 1.98-4.72，p<0.001，per 1-score increase）、入院时收缩压（mmHg）（OR 0.28，95%CI 1.31-6.32，p=0.023，per 1-score increase）独立相关。结论：糖尿病肾病是糖尿病患者脑梗死溶栓治疗后出血转化的独立影响因素，这种影响部分是通过加重脑白质疏松程度引起的。
【关键词】急性脑梗死；糖尿病肾病；出血转化
Abstract
Objective：In the present study，we investigated whether diabetic nephropathy worsen intracerebral hemorrhage transformation after intravenous fibrinolysis in acute ischemic stroke. Methods：We analyzed 372 consecutive acute ischemic stroke patients treated with rtPA and explored the relationship among clinical characteristics，laboratory measurements，imaging findings. Results：Finally，the study consisted of 107 acute ischemic stroke patients with diabetes mellitus. A multiple logistic regression analysis on intracerebral hemorrhage transformation revealed that stroke with large-artery atherosclerosis，leukoaraiosis severity，diabetic nephropathy，NIHSS and systolic blood pressure on admission were independent predictors. Conclusions：Diabetic nephropathy worsens intracerebral hemorrhage transformation after ischemia/reperfusion in acute ischemic stroke，partly via exacerbating leukoaraiosis.
Key words：Acute ischemic stroke；Diabetic nephropathy；Hemorrhage transformation
糖尿病患者脑梗死对治疗的反应和普通脑梗死不同。rtPA溶栓治疗是急性脑梗死治疗的最有效手段之一。研究发现对于高血糖降低了溶栓治疗血管再通率，使梗死面积缩小不明显，神经功能恢复困难，梗死出血转化明显增加。目前糖尿病微血管并发症对溶栓后出血转化的研究较少[1]。糖尿病肾病作为一种慢性肾病，是糖尿病患者常见微血管并发症。本研究就糖尿病肾病和脑梗死溶栓治疗后出血转化的关系进行谈论，并初步探讨其机制。
1.资料与方法
1.1 一般情况
选择纳入从2010年1月到2015年5月在厦门大学附属中山医院神经内科就诊的4.5小时内新发脑梗死患者372例。所有患者均符合1995 年第四次全国脑血管病学术会议修订的脑梗死诊断标准，排除严重心、肝、肾功能不全。所有患者有美国卒中协会静脉溶栓治疗适应症，无禁忌症。登记年龄、性别、吸烟、饮酒史，既往病史（短暂性脑缺血发作、卒中、高血压、糖尿病、糖尿病肾病、房颤、心瓣膜病、冠心病、心肌梗塞、心功能衰竭、外周血管病）。入院时测量血压等生命体征。
1.2方法
入院神经功能缺损用美国国立医学院卒中健康评分（NIHSS）和格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分评估。
脑梗死溶栓治疗选择rtPA（勃林格殷格翰公司，德国）0.9mg/kg体重，10%剂量快速静脉推注，90%剂量在随后60分钟持续静脉滴注。
1.3 观察指标
入院时抽静脉血，测定血常规、生化、凝血功能，入院后第2天清晨空腹抽血查血生化、血脂、糖化血红蛋白。入院后第2天定量检测尿蛋白。入院血肌酐清除率（eGFR）计算公式参考国际肾脏组织MDRD公式。根据2009年美国糖尿病协会指南诊断糖尿病和其并发症。
入院时所有患者接受初次头颅CT检查，24小时、1周后复查头颅CT。入院7天内接受头颅MRI检查、动态心电图、心脏彩超。对脑梗死使用TOAST分型。使用改良Fazekas评分评价脑白质疏松程度，改良Fazekas评分≥3分表示严重白质疏松。脑梗死出血转化指脑梗死后1周内CT发现的颅内出血病灶，使用欧洲急性卒中研究（ECASS I）标准诊断。颈动脉内膜增厚定义为颈动脉内膜厚度大于1.5mm。
1.4统计学处理
分类数据使用方差检验，连续变量使用非配对T检验或非参数Mann-Whitney-U 检验，分数变量使用Wilcoxon rank sum 检验。用单变量和多变量模型分析出血转化和脑白质疏松的相关因素。基于相关分析，建立多元logistic回归分析脑出血转化的预测因素和脑白质疏松的预测因素。显著性设定为95%（P=0.05）。统计软件采用SPSS16.0。
2.结果
2.1 从2009年10月到2015年10月，372个4.5小时内接受rtPA新发脑梗死患者纳入本研究。其中107人（28.7%）诊断有糖尿病。年龄63.5 ± 10.4岁，男性占59.8%，入院NIHSS平均分10.2±3.1（分数分布由1到18），GCS平均分13.1±1.5（分数分布由11到15）。溶栓后1周内无出血转化84人，有出血转化23人。
2.2患者一般情况、既往病史、入院神经功能评分和梗死分型和溶栓后出血转化进行相关性分析。分析发现：高龄、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、大动脉粥样硬化性脑梗死、高血压、外周血管病、入院时收缩压较高、入院NIHSS评分较高和溶栓后出血转化的发生正相关。溶栓后出血转化和入院GCS无关（P=0.139）。
2.3入院辅助检查结果和溶栓后出血转化进行相关性分析。溶栓后出血转化发生和入院高血糖、HbA1c水平高、eGFR降低、蛋白尿、颈动脉内膜增厚、严重脑白质疏松正相关。而单纯的血尿素氮、肌酐水平和出血转化无关。
2.4 表1显示多元logistic回归分析：年龄、高血压病史、糖尿病肾病、颈动脉内膜增厚分别是严重脑白质疏松的独立危险因素。入院高血糖、HbA1c水平和严重脑白质疏松无关（p＞0.05）。
2.5 综合分析（表2），多因素logistic回归分析提示溶栓后出血转化的独立危险因素有：大动脉粥样硬化性脑梗死、脑白质疏松程度，糖尿病肾病、入院时NIHSS分数和入院时收缩压。
3.讨论
溶栓治疗后血脑屏障通透性改变随时间变化，通透性增高可导致脑梗死出血转化[2]。本研究发现大动脉粥样硬化性脑梗死、入院时NIHSS分数、入院时收缩压、脑白质疏松严重程度、糖尿病肾病和糖尿病脑梗死患者溶栓后出血转化正相关。
已有研究发现梗死面积增大，血流灌注的波动都会改变血脑屏障通透性，增加溶栓后出血转化[3]。大动脉粥样硬化性脑梗死和入院时NIHSS分数和梗死面积正相关，入院时收缩压可以影响脑血流灌注，这些都可以增加血脑屏障破坏，导致溶栓后出血转化。
而脑白质疏松是脑小血管病变的在影像学上的常见表现。脑白质疏松区域中微血管密度下降，相关区域有长期低血流灌注，神经血管单元功能差，耐缺血缺氧能力弱，一旦主要支配血管闭塞，梗死面积往往迅速增大，同时伴发血脑屏障破坏。未梗死区域侧支循环差，不能在急性大动脉闭塞后对梗死组织提供血流调节，溶栓后出现脑血流增加，侧支循环并不能调节，可导致梗死的出血转化[4]。
本研究发现，相对其他患者，糖尿病肾病出现严重脑白质疏松的几率高出2倍。其原因可能是糖尿病患者多存在高血糖、高血脂、高血压等血管危险因素，可以导致全身大动脉粥样硬化和微循环障碍。糖尿病肾病和糖尿病脑白质疏松是病因相同的两个靶器官损害。国外研究指出，糖尿病肾病可以恶化脑白质疏松程度。糖尿病肾病患者肌酐清除率下降，肌酐清除率低会导致脑深部白质萎缩[5]。纽约NOMAS研究发现，随着肌酐清除率下降，脑白质病灶数量会逐步增多[6]。蛋白尿是糖尿病肾病的另一表现，蛋白尿可以促进脑小血管病变，增加白质疏松。其机制可能是微量蛋白尿增高循环内血栓调节素水平，减少血管内皮生长因子，破坏血管内皮[7]。所以糖尿病肾病对出血转化的影响可能部分是通过增加脑小血管病变产生的。
总而言之，本研究提示糖尿病肾病是糖尿病患者脑梗死溶栓治疗后出血转化的独立影响因素。糖尿病肾病加重出血转化的机制部分和脑白质疏松程度有关。相比其他患者，糖尿病肾病的患者脑白质疏松程度更重，更容易出现溶栓后出血转化。
参考文献：
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表内数据除非另有说明，均为平均值，用标准差表示（±SD）或数量（%）
论文作者:李隆龄,王凤,阳清伟,王蓉,陈中杰,陈良义
论文发表刊物:《航空军医》2016年第9期
论文发表时间:2016/6/22
标签：白质论文; 疏松论文; 溶栓论文; 脑梗死论文; 糖尿病肾病论文; 患者论文; 大动脉论文; 《航空军医》2016年第9期论文;