南宁市第一人民医院呼吸内科 530022
摘要：IPF（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种发病原因及机制不明，局限于肺部的慢性致纤维化性间质性肺炎，组织学或/和影像学表现为普通型间质性肺炎。普通型间质性肺炎预后差，是一种慢性、不可逆性、高度致死性肺部疾病，其发病率有明显增长趋势。至今，在IPF治疗药物临床研究中，尚没有一种药物对IPF的疗效是确切的。然而，国内外专家、学者在轻度至中度IPF患者治疗药物临床研究中发现，通过减少肺通气功能恶化、减缓疾病进展，这毫无疑问是一个重大成就，本文就IPF药物治疗进展做如下综述。
关键词：IPF；药物治疗
IPF是一种发病原因及机制不明，局限于肺部慢性致纤维化性间质性肺炎，组织学或/和影像学表现为普通型间质性肺炎。普通型间质性肺炎预后差，是一种慢性、独立性、不可逆性、高度致死性肺部疾病，其发病率有明显增长趋势[1]。至今，对于IPF的治疗，国内外尚无有效肯定药物治疗。随着国内外研究者对IPF病因及发病机制的深入研究以及分子生物学技术的应用，临床或实验证明部分药物对IPF治疗有新的发展，本文就IPF药物治疗进展做如下综述。
1.抗炎治疗
糖皮质激素、免疫抑制剂/细胞毒类药物：传统理论认为糖皮质激素通过抑制炎症细胞浸润，抑制成纤维细胞的分化和增殖，从而达到延缓肺间质纤维化进展；有研究[2]显示，激素对周边分布的病灶治疗效果好，而对多灶或弥漫分布的病灶效果差，更多研究[2、3、4]提示大部分患者对糖皮质激素治疗反应不佳。但有研究[5]显示：他克莫司联合激素（甲基波尼松龙）冲击治疗IPF急性加重期可缓解症状，改善预后。而在2011年3月，由美国胸科协会（ATS）、欧洲呼吸协会（ERS）、日本呼吸协会（JRS）、拉丁美洲胸科协会（ALAT）联合发表的IPF诊治指南[1]（简称2011年IPF诊治指南）中指出糖皮质激素治疗特发性间质纤维化急性加重期患者推荐程度为弱推荐，而在IPF稳定期，强烈不推荐单用糖皮质激素或糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。
2.抗纤维化
2.1吡非尼酮
IPF的发病机制有多种，其中一种机制认为由于端粒酶缩短，衰老加速，分泌与衰老相关的物质，产生纤维化介质，表面活性剂异常和内质网应激，导致肺泡上皮前体细胞耗尽从而引起上皮再形成缺陷，从而引起纤维化形成。吡非尼酮的作用机制尚不完全清楚。研究结果显示，吡非尼酮能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚，减弱成纤维细胞受到细胞生长因子如转化生长因子β（TGF-β）和血小板衍生生长因子（PDGF）刺激后引起的细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子产生以及细胞外基质的合成和积聚，从而抑制肺间质纤维化，改善肺功能。邵明香等[6]等报道吡非尼酮吸入制剂吡非尼酮-RP有更好的安全范围，能够代替吡非尼酮治疗IPF。考虑到吡非尼酮的药物成本高以及副作用，而对减缓疾病进展效果不甚理想，因此在新近IPF诊治指南中，部分IPF可试用吡非尼酮治疗。关于吡非尼酮的疗效和安全性，最近2014年4月份King等[7]报道ASCEND III期研究，在这期研究中，我们随机分配555例IPF接受口服吡非尼酮（2403毫克/天）或安慰剂治疗52周。符合条件的患者，由研究中心确诊为IPF，并且年龄在40岁到80岁之间，入选标准为：肺功能FVC（FVC）占预计值的50%到90%，一氧化碳弥散量（DLCO）占预计值30%到90%，一秒用力呼吸容积（FEV1）比FVC≧80%，并且6分钟步行距离不少于150米；主要的研究终点为52周内FVC的变化或死亡，次要终点为6分钟步行距离（6MWT）、无进展生存期（PFS）、呼吸困难和任何原因引起的或者由IPF引起的死亡。与安慰剂组相比，在吡非尼酮组患者FVC值比预测值绝对下降10%以上的患者或去世的患者相对减少47.9%，FVC值比预计值没有下降的患者相对增加了132.5%，P值均小于0.001.。此外吡非尼酮组能减少步行下降距离（P = 0.04）和改善无进展生存期（P＜0.001）。但是在呼吸困难评分和死亡率的发生比较上，两者没有明显差异。时隔一年，由P.Spagnolo等评述[8]，从ASCEND研究和DOMINIQUE VALEYRE等报道[9]两个CAPACITY即（PIPF-004 和 PIPF-006）的研究数据来看，在1年内，吡非尼酮组降低全因死亡率和IPF相关性死亡率与安慰剂相比分别为48%（p = 0.01）和68%（p = 0.006）。
2.2 尼达尼布：一种口服给药的三重酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括血小板源生长因子、血管内皮生长因子（VEGF）和碱性纤维母细胞生长因子（bFGF），也可抑制MAPK和Akt激活。尼达尼布可针对参与肺纤维化病理机制的生长因子受体发挥靶向作用，最重要的生长因子受体包括血小板源性生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）以及血管内皮生长因子受体（VEGFR）。尼达尼布同时阻断 VEGF、FGF、PDGF 三种生长因子的受体，增强基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的表达，抑制组织金属蛋白酶抑制剂-2（TIPM-2）的表达，抑制转化生长因子β诱导胶原纤维的分泌，从而减轻肺间质纤维化的进展，能减缓肺功能FVC下降率、降低疾病急性恶化风险、减缓患者生活质量下降[10、11、12]。最近在评价尼达尼布疗效研究中，Luca Richeldi等[13]报道，在 INPULSIS I期研究中，1006例患者以3：2比例随机接受尼达布尼和安慰剂治疗，调整后年FVC变化率尼达布尼组为-114.7ml，而安慰剂组为-239.9ml，相差125.2ml，两组比较有统计学差异，P<0.001；在 INPULSIS II期研究中，调整后年FVC变化率尼达布尼组为-113.6ml，而安慰剂组为-207.3ml，相差93.7ml，两组比较有统计学差异，P<0.001；尼达尼布能减少IPF的FVC下降速度，但其最常见的副作用是腹泻，在 INPULSIS I期研究中，尼达布尼组腹泻发生率为61.5%，在安慰剂组发生率为18.6%，相应的在 INPULSIS II期研究中发生率分别为：63.2%，18.3%，但因腹泻需要停药的人占研究人数（1066例）不到5%，表明尼达尼布每日150mg治疗IPF是有效、安全的。Lutz.Wollin等[14]报道体外研究显示，尼达布尼活跃干预IPF的过程，如成纤维细胞的增殖、迁移、分化以及细胞外基质的分泌等，在IPF动物模型中表现出一致的抗纤维化、抗炎 活性。
3.抗氧化
N-乙酰半胱氨酸（NAC）：N-乙酰半胱氨酸提高机体内谷胱甘肽含量，N-乙酰半胱氨酸作为小分子物质，易于进入细胞，脱乙酰基后成为谷胱甘肽合成的前体，促进谷胱甘肽的合成，体内实验中发现N-乙酰半胱氨酸能提高红细胞、肝脏组织和肺组织中细胞内的谷胱甘肽水平［1］，增强组织的抗自由基及抗药物、毒物损伤的能力。N-乙酰半胱氨酸提高体内谷胱甘肽含量的作用可以解释其在多种疾病过程中的保护作用。N-乙酰半胱氨酸分子中的活性巯基（-SH），可对抗不同原因所致的组织氧化损伤。对体内氧自由基具有明显的拮抗作用；由于N-乙酰半胱氨酸易进入细胞内，对能透过细胞膜与多种细胞成分（如蛋白质、DNA、氨基酸等）反应、导致肝细胞损伤坏死的氧自由基具有抑制、清除作用。后来的研究发现，N-乙酰半胱氨酸并没有改善IPF患者FVC，也没有改善IPF患者死亡率。Homma S等[15]研究报道：在观察吸入单药N-乙酰半胱氨酸治疗早期IPF患者的疗效中发现N-乙酰半胱氨酸并没有改变改变治疗组IPF患者FVC。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆对N-乙酰半胱氨酸口服试剂研究发现，据Martinez等[16]报道，在最初的双盲，安慰剂对照试验中，随机分配轻度到中度损伤肺功能功能障碍的IPF患者，分别接受三种药物疗法治疗：强的松+硫唑嘌呤+乙酰半胱氨酸，或者单独乙酰半胱氨酸，或者安慰剂；中断这项研究是与三种药物疗法的安全问题相关。这项研究继续作为一个双组研究（乙酰半胱氨酸与安慰剂）没有其他变化；133例和131例患者分别进入乙酰半胱氨酸组和安慰剂组；主要结果是FVC在60周这个周期内发生的改变；结果，FVC在乙酰半胱氨酸组和安慰剂组治疗的60周这个周期内没有显著差异的变化，分别为−180ml和−190ml；P = 0.77；此外，在死亡率或急性恶化方面，乙酰半胱氨酸组与安慰剂组之间没有明显差异，死亡率（4.9%比2.5%，P = 0.30生存率较）或急性恶化（每组均为2.3%，P > 0.99）。
4.中药治疗
我们国家传统的中医中药治疗有得天独厚的优势，有研究[17]显示人工冬虫夏草可能通过抑制TGF-β1诱导A549向MF转分化过程中Smad3蛋白的核转位，部分逆转IPF-LFB 已分化MF Smad3蛋白表达，从而延缓肺纤维化进展。
5.结束语
直到今天，在IPF治疗药物临床研究中，尚没有一种药物对IPF的疗效是确切的。然而，在轻度至中度IPF患者治疗药物临床研究中，通过减少肺通气功能恶化、减缓疾病进展，这毫无疑问是一个重大的成就，应该被看作一个新的起点[8]。随着人们对IPF的细胞学、分子生物学等发病机制的深入研究，为IPF药物治疗提供理论基础，为更多新药研究指明方向。
参考文献：
[1]Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement：idiopathic pulmonary fibrosis：evidence based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183（6）：788-824.
[2]Inase N，Sawada M，Ohtam Y，et al.Cyclsoporin A followed by the treatment pf acute exacerbation of idopathic pulmonary fibrosis with corticosteroid[J].Intern Med，2003，42（7）：565-570.
[3]Collard HR，Moore BB，Flaherty KR，et al.Acute exacerbation of idopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med，2007，176（7）：636-643.
[4]Noth I，Martinez FJ.Recent advance in idopathic pulmonary fibrosis[J].Chest，2007，132（2）：637-650.
[5]Nobuyuki H，Makiko A.Tacrolimus and steroid treatment for acute exacerbation of idopathic pulmonary fibrosis[J].Intern Med，2011，50（3）：189-195.
[6]邵明香，王维亭、赵专友，等.抗肺纤维化新药吡非尼酮[J].现代医药与临床，2013，28（3）：409-414.
[7]King，T.E.，Jr.，Bradford，W.Z.，Castro-Bernardini，S.，Fagan，E.A.，Glaspole，I.，Glassberg，M.K.，et al.（2014b）.A phase 3 trial of pirfenidone in patients with diopathic pulmonary fibrosis.N Engl J Med 370，2083–2092.
[8]Spagnolo，P.T.M.Maher c，d，L.Richeldi，Idiopathic pulmonary fibrosis：Recent advances on pharmacological therapy，Pharmacology & Therapeutics（2015），http：//dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2015.04.005.
[9]DOMINIQUE VALEYRE，1CARLO ALBERA，WILLIAMSON Z.BRADFORD，et al.Comprehensive assessment of the long-term safety of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respirology（2014）19，740–747.
[10]Richeldi L，Costabel U，Selman M，et al.Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis[J].N Engl J Med.2011；365：1079-1087.
[11]Wollin L，et al.Antifibrotic and Anti-inflammatory Activity of the Tyrosine Kinase Inhibitor Nintedanib in Experimental Models of Lung Fibrosis[J].Pharmacol Exp Ther 2014；349：209–220.
[12]Katrin E Hostettler，Jun Zhong，Eleni Papakonstantinou，，et al.Anti-fibrotic effects of nintedanib in lung fibroblasts derived from patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respiratory Research 2014，15：157.
[13]Luca Richeldi，M.D.，Ph.D.，Roland M.du Bois，M.D，et al.Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis[J].N Engl J Med. 2014 May 29；370（22）：2071-2082.
[14]Lutz Wollin，Eva Wex，Alexander Pautsch，et al.Mode of action of nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Eur Respir J.2015 May；45（5）：1434–1445.
[15]HommaS，AzumaA，TaniguchiH，etal.Efficacy of inhaled N-acetylcysteine monotherapy in patients with early stage idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respirology. 2012 Apr；17（3）：467-477.
[16]Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network，Martinez，F.J.，de Andrade，J.A.，Anstrom，K.J.，King，T.E.，Jr.，& Raghu，G.（2014）.Randomized trial of acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis.N Engl JMed 370，2093–2101.
[17]魏晓群，李时悦.人工冬虫夏草对特发性肺间质纤维化上皮间质转分化过程中Smad3核转位和下游靶基因的干预作用[J].广东医学，2013，34（2）：194-197.
论文作者:韦球
论文发表刊物:《健康世界》2015年23期
论文发表时间:2016/2/26
标签：半胱氨酸论文; 乙酰论文; 安慰剂论文; 患者论文; 细胞论文; 生长因子论文; 间质论文; 《健康世界》2015年23期论文;