晚期非小细胞肺癌患者HER2蛋白表达及其临床意义论文_黄雯吴付兵通讯作者

黄雯吴付兵通讯作者

南京军区福州总医院第一附属医院肿瘤中心福建莆田351100

通讯作者：吴付兵（19768），肿瘤学硕士，主治医师，主要从事肿瘤内科胸部肿瘤丶消化道肿瘤综合治疗及基础研究。

【摘要】

目的：探讨晚期非小细胞肺癌患者HER2蛋白的表达情况以及与化疗和生存的关系。方法：应用免疫组织化学技术(MaxvisionTM快捷免疫组化法)检测58例NSCLC患者病理蜡块HER2蛋白的表达情况。结果：全组HER2蛋白阳性率为259%。其中，HER2蛋白阳性表达组化疗有效率为333%，阴性为651%（P=003）。HER2蛋白阳性和阴性表达患者的生存时间差异没有统计学意义（P=013）。结论：HER2蛋白可作为独立的化疗敏感性的预测因子。HER2过度表达与晚期非小细胞肺癌患者预后的关系有待进一步研究。

【关键词】非小细胞肺癌；HER2；化疗；预后

【中图分类号】R563

【文献标识码】B【文章编号】16748999(2013)12046302

肺癌在全世界范围内的发病率和病死率居恶性肿瘤之首。近年来，世界各国特别是工业发达国家肺癌的发病率和病死率均迅速上升，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%左右。HER2/neu是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体糖蛋白，分子量185kD，故又称P185蛋白，是表皮生长因子受体家族（ErbB家族）中四个成员之一［1］。本研究将应用免疫组织化学方法检测58例晚期非小细胞肺癌患者中HER2蛋白的表达情况，旨在探讨HER2蛋白表达与化疗疗效及其预后的关系。

1资料与方法

11一般资料：收集我院2008年1月～2010年7月确诊为ⅢB/Ⅳ期NSCLC共58例。每例患者均有活检组织蜡块。所有患者均进行化疗，都以含铂类方案为一线方案（顺铂80mg/m2第1天，联合吉西他滨1000mg/m2第1、8天；或长春瑞滨25mg/m2第1、8天；或紫杉醇175mg/m2第1天），每两个周期复查CT评价疗效，4周期治疗后停止化疗直到病情进展。病例随访至2012年7月，随访率100%，随访资料完整。

12试剂：①一抗：福建迈新公司CerbB2（鼠抗单克隆抗体）；②二抗：福建迈新公司即用型快捷免疫组化MaxvisionTM鼠/兔HRP广谱检测试剂盒；③福建迈新公司DAB显色试剂盒。

13免疫组织化学方法：本实验采用MaxvisionTM快捷免疫组化法。①组织切片常规脱蜡、水化，置于柠檬酸缓冲液（PH在60±01）中微波抗原修复15分钟，用PBS漂洗后加入3%过氧化氢，室温下孵育10分钟。PBS清洗后加一抗CerbB2（鼠抗单克隆抗体），在4℃温度下孵育过夜。PBS清洗后加即用型快捷免疫组化MaxvisionTM鼠/兔HRP广谱检测试剂盒，室温下孵育15分钟。②用850цl蒸馏水与DAB试剂中A、B、C试剂各50цl混匀，配制成1mlDAB显色液。切片用PBS清洗后加新鲜配制的DAB溶液，观察。自来水冲洗，苏木素复染30秒，自来水冲洗，返蓝。切片经梯度酒精脱水干燥、中性树胶封固。

14免疫组化结果评价染色结果观察采用双盲法，由两位病理科医生在不知临床资料的情况下读片。采用FDA推荐的标准评价NSCLC患者HER2蛋白表达，只有细胞膜染色才能认为是阳性结果。在全切片上、下、左、右中随机选取染色均匀的一个400倍视野，观察5个视野中阳性肿瘤细胞染色强度并计算阳性肿瘤细胞数，计算总细胞数不少于1000个，按阳性细胞所占百分数分为：阳性细胞百分率＜10%为阴性，10%25%为弱阳性，25%75%为中度阳性，＞75%为强阳性。

1．5统计分析用SPSS100统计软件进行统计分析。分析不同HER2蛋白表达组间疗效差异采用X2检验，生存资料用KaplanMeier方法统计并用Logrank进行显著性检验。P<005为差异有统计学意义。

2结果

58例NSCLC患者中，HER2蛋白表达阳性者为15例，表达率为259%。

期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆在腺癌患者中表达率为188%，鳞癌患者中表达率为346%，两组间差异没有统计学意义（表1）。HER2蛋白表达阳性患者中化疗有效者为5例，阴性者为28例，化疗有效率分别为333%和651%，两组间的差异有统计学意义（表2）。HER2蛋白表达与TNM分期、疾病进展时间（TTP）和生存时间（P=013）未见明显关系（表2）。

表1鳞癌与腺癌HER2蛋白表达结果（%）

病理类型

HER2蛋白表达情况

阳性阴性合计阳性率P

鳞癌91726346017

腺癌62632188

合计154358259

3讨论

随着环境污染以及吸烟人群的增加，肺癌的发生率逐渐增高并居所有恶性瘤发病率及死亡率的首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%左右。虽然内外科治疗技术已有很大的改进，但患者的5年生存率并没有明显的改善。因此从基因分子水平探讨某种基因变化和NSCLC的发生、治疗以及预后关系成为目前研究的热点。

HER2/neu是人类癌基因，也称为CerbB2基因编码的跨膜受体糖蛋白，包括胞外配体结合区、跨膜区和具有酪氨酸活性的胞内区三部分。分子量185kD，故又称P185蛋白，属于人类表皮生长因子受体家族的第二个成员。HER2蛋白可在多种人类上皮恶性肿瘤中表达，包括乳腺癌、卵巢癌、唾液腺癌、胃肠肿瘤、前列腺癌、肺癌、肾癌、肝癌和膀胱癌［2］。目前文献报道HER2蛋白的表达率在NSCLC中为25%57%，但其在NSCLC的作用仍然存在争议。

对于HER2蛋白过表达是否为NSCLC的不良预后因素目前尚有争议，一些研究者认为无明显关系［3］，但多数研究显示NSCLC的HER2蛋白过度表达，常提示患者预后不良。Cantero等［5］用Cox比例风险模型进行多变量生存分析后认为，HER2的高表达提示NSCLC死亡危险性增大，死亡概率增加，且在多因素分析中是1个客观、独立的预后因素。本研究显示虽然生存时间同HER2表达无明显关系，但是阴性组的生存曲线位置明显较阳性组高，HER2表达阴性患者的生存要优于阳性患者，尽管没有达到统计学意义。而未见统计学意义可能也与样本数目不足有关。

表2HER2表达与TNM分期、TTP、化疗有效率之间的关系

HER2蛋白

表达情况

TNM分期TTP（month）

ⅢBⅣ均数95%CI化疗有效率

阳性874602037175/15(333%)

阴性281550941560428/43(651%)

P061706430032

由于EGFR家族在细胞的增殖、分化、凋亡中起到重要的调控作用，并且目前针对EGFR酪氨酸激酶区的分子靶向药物已经应用于NSCLC的治疗，对于HER2高表达的乳腺癌患者，Trastuzumab联合化疗可改善患者的生存。因此，有必要进行更大样本的前瞻性研究来明确HER2蛋白表达在NSCLC的作用，从而有助于发现高危组患者，采取正确的治疗。

参考文献

［1］Onn A,Correa AM,Glicrease M,et al.Synchronous overexpression of epidermal growth factor receptor and HER2neu protein is a predictor of poor outcome in patients with stageⅠnonsmall cell lung cancer［J］.Clin Cancer Res,2004,10(Pt1):136143

［2］Meert AP,Martin B,Paesmans M,et al.The role of HER2/neu expression on the survival of patients with lung cancer:a systematic review of the literature［J］.Br J Cancer,2003,89(6):959965

［3］Pollan M,Varela G,Torres,et al.Clinical value of P53,CerbB2,CEA and CA125 regarding relapse,metastasis and death in respectable nonsmall cell lung cancer［J］.Int J Cancer,2003,107(5):781790

［4］Cantero R，Torres A J，Maestro M L，et al.Prognostic value of the quantified expression of P185 in nonsmallcell lung cancer［J］.Thorac Cardiovasc Surg 2000，119(6)：11191125

论文作者:黄雯吴付兵通讯作者

论文发表刊物:《中医学报》2013年12月第28卷供稿

论文发表时间:2014-3-24

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