安徽马鞍山妇幼保健院妇产科
【摘 要】 目的 探讨来曲唑与克氯米芬用于多囊卵巢综合征引起无排卵性不孕妇女的促排卵效果及其对生殖激素的影响。方法 选择2008年1月1日～2008年12月31日，来我院就诊PCOS患者40例，随机分为2组，来曲唑组(实验组)在月经周期第3～7天口服来曲唑(LE)2．5mg／d，克氯米芬组(对照组)在月经周期第3～7天口服克氯米芬50mg开始，超声监测卵泡发育，当最大卵泡平均直径≥18mm时，肌注绒毛膜促性腺激素(hCG) 10000IU诱发排卵，于hCG日取肘静脉血测定黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)，并观察排卵率、妊娠率、子宫内膜厚度及生殖激素的变化。结果 来曲唑组的排卵率和周期妊娠率与克氯米芬组相似(P>0.05)，来曲唑组单个优势卵泡的发生率(P<0.05).来曲唑组在hCG日子宫内膜的厚度高于克氯米芬组(P<0.05)，来曲唑组在hCG日血清LH、T水平与克氯米芬差异无统计学意义。结论 来曲唑用于多囊卵巢综合征引起无排卵性不孕妇女,具有良好的排卵率和妊娠率。
【关键词】多囊卵巢综合征 来曲唑 克氯米芬 促排卵
Comparison of the effects of Letrozole and Clomiphene citrate on ovulation induction in PCOS
Pan Wei-Jun
Department of Obstetrics and Gynecology, Maanshan Maternal and Child Health Hospital, An Hui, 234000
【Abstract】Objective : To compare the effects of Letrozole and Clomiphene Citrate(CC) on ovulation induction in polycystis ovarian syndrome (PCOS) patients. Methods: Forty female patients with PCOS caused abnormal ovulation were divided into two groups randomly.One group were treated with Letrozole(2.5 mg，qd×5 d) and the other group were treated with clomiphene(50mg，qd x5 d)．Ultrasound scan was per- formed to monitor follicle development．When the diameter of the biggest follicle reached 18 mm , 10000 IU HCG was injected to trigger ovulation. The ovulation rates,pregnancy rates,abortion rates ,the thickness of end- ometrium and reproductive hormone were compared between the two grou ps.Results: In Letrozole group the ovulation rate and pregnancy rate percy cle were similar to those of CC group (P>0.05),but the abortion rate signif icantly decreased (P <0.05)．The thickness of endometrium on the day of HCG administration in the letrozole group was much thicker than that in CC group (P <0.05). Conclusion: Letrozole can attain good ovulation and pregnancy rates in PCOS women and reduce early abortion rates significa ntly．
【Key words】Polycystis ovarian syndrome ; Letrozole；Clomiphene；Ovulation induction；
【中图分类号】R711.75 【文献标识码】A 【文章编号】2096-0867（2016）-12-067-03
多囊卵巢综合征(PCOS)是无排卵性不孕的主要原因之一，成功地诱导排卵可使大部分女性获得妊娠。克氯米芬(CC)是目前应用最广的促排卵药物，常作为PCOS的一线促排卵药物诱发排卵。虽其促排卵率可高达75％～80％,但使用6个周期的累计妊娠率却仅为40％～45％。但约20％～25％的患者对克氯米芬无反应[1]，加之国内市场克氯米芬药物紧缺，对这部分患者既往常采用尿促性腺素(HMG)促排卵，而HMG容易导致多个卵泡发育，使多胎妊娠和卵巢过度刺激(OHSS)的风险增加，在基层医院使用风险较大。来曲唑(LE)为第3代芳香化酶抑制剂，1997年部分学者就利用来曲唑进行动物促排卵研究[2],2000年，Mitwally等[3,4]正式将其应用于临床，并取得良好的结局。至今越来越多的学者开始给予关注，并通过大量实验和研究来说明来曲唑在诱发排卵中的良好作用。本研究对PCOS患者应用来曲唑诱导排卵，观察治疗效果血清生殖激素的变化，并与克氯米芬组进行临床对照观察,以探讨来曲唑用于治疗PCOS的排卵作用效果。
1 资料与方法
1．1 研究对象 选择2008年1月1日～2008年12月31日于我院就诊的PCOS患者40例,诊断标准以2003年在荷兰鹿特丹定义了PCOS新的诊断标准[5]．把卵巢的形态学改变“多囊性卵巢”作为其诊断标准之一。这个新的诊断标准能代表PCOS患者的特征．尚需进一步研究。2003年5月在荷兰鹿特丹召开的会议上．ESHRE和ASRM[6]达成共识，推荐PCOS的诊断标准为以下3项中的至少2项：①少数或无排卵。②临床和(或)生化有高雄激素表现。③超声检查发现多囊性卵巢和除外其他疾病(肾上腺皮质增生，库欣综合征，雄激素分泌肿瘤等等)。研究对象治疗前,所有患者均于月经第2～4天抽取肘静脉血，检测血清中胰岛素(INS)、泌乳素(PRL)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)，正常者或经内分泌治疗后进入周期。男方精子a+b总数>10X106 ，所有患者均经输卵管造影证实至少一侧输卵管通畅。
1.2 研究方法 药物及服药方法将患者随机分为2组，来曲唑组(实验组)在月经周期第3～7天口服来曲唑2.5mg／d，共5天；克氯米芬组(对照组)在月经周期第3～7天口服克氯米芬50mg／d，共5天.
1.3 观察指标 卵泡大小以两条垂直的卵泡内径表示，平均：直径>18 mm认为成熟。子宫内膜厚度取子宫体正中纵切面最厚处测量；根据子宫内膜的B超声像将其分为三型:A型:内膜低回声，基底层强回声，呈现明显的三线征；C型:功能层回声与基底层相同呈均匀高回声；B型:间于A与C型之间。电话随访每组患者妊娠情况，计算妊娠率和流产率。卵泡监测月经第10天开始隔天应用阴道超声监测卵泡发育，当最大卵泡平均直径≥18mm时，肌注绒毛膜促性腺激(HCG)10000IU诱发排卵，指导同房，患者在HCG注射后48h经超声证实卵泡是否破裂。所有患者在排卵后给予肌肉注射黄体酮20mg共16天。在排卵后16天测血清B—HCG，排卵后30天阴道超声看到胎心搏动为临床妊娠。生殖激素的测定于HCG注射日抽取肘静脉血，用化学发光法测定LH、E2、T值。
1.4 统计学分析 采用SPSS统计软件进行数据分析，所有计量资料均采用t检验，计数资料采用x2 检验，以P＜0.05示差异有统计学意义。
2 结 果
2．1 来曲唑与克氯米芬促排卵效果的比较
来曲唑组共完成了l9个促排卵周期，其中l4个周期有排卵，排卵率为73.7％，2个周期卵泡未破裂黄素化,3个周期在月经周期第16天仍未出现优势卵泡而放弃监测。其中全部经超声证实为5例临床妊娠，周期妊娠率为26％，1例自然流产,早期流产率5.26％。克氯米芬组共完成22个促排卵周期，其中17个周期有排卵，排卵率为77.3％，1个周期卵泡未破裂黄素化，2个周期在月经周期第16天仍未出现优势卵泡而放弃监测，2个周期因卵泡数>4个放弃，其中经超声证实为临床妊娠为7例，周期妊娠率为35％，3例自然流产，早期流产率15％。比较两组排卵率和妊娠率，差异无统计学意义（p>0.05）。
来曲唑组早期流产率5.26％ 显著低于克罗米芬组15％，差异有显著性（p<0.05）。
HCG注射日来曲唑组平均成熟卵泡数为(1.03±0.58)个，明显少于克氯米芬组(2.29±1.26)个，差异有显著性（p<0.05）。
来曲唑组单个优势卵泡的发生率为85.7％，高于克氯米芬组47.1％，差异有显著性（p<0.05）。
来曲唑组HCG日子宫内膜厚度为(10.2±1.42)，克氯米芬组为(7.1±2.93) ，差异有显著性（p<0.05）。
表1 PC0S 妇女应用来曲唑和克氯米芬促排卵效果比较
2．2 来曲唑组与克氯米芬组血清生殖激素比较
来曲唑组与克氯米芬组在HCG日血清E2为(199.0±122.4)pg／m]，克氯米芬组为(762±287.8)pg/ml，差异有显著性（p<0.05）。血清T和LH水平,在两组间无显著性差异.(P<0.05）。
表2 两组HCG日生殖激素水平比较
3 讨论
克氯米芬的促排卵的作用机制已明确。克罗米芬是一种雌激素受体拮抗剂，这类拮抗剂可干
扰雌激素信号通路的负反馈，最终导致黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)分泌增加，从而使卵泡发育、成熟、排卵，最终形成黄体。此外，克罗米芬可直接作用于卵巢，增加卵巢对FSH和LH 的敏感性，对于低雄激素性排卵障碍者和雌激素过多者都可应用，然而，临床上有相当一部分患者出现克罗米芬耐受现象，尤其是那些雌激素水平过高和肥胖的PCOS患者。
来曲唑为第3代非甾体芳香化酶抑制剂，通过与亚铁血红蛋白中的铁离子结合，与内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，从而可逆地抑制该酶的活性，选择性抑制雌激素的生物合成[5]，有效地阻断雄烯二酮(A2)及睾酮向雌激素的转化，且只降低体内雌激素水平，而不影响其他甾体激素生物合成。对血浆雄激素浓度的研究表明，抑制雌激素合成后雄激素水平升高，但不会造成体内蓄积，而且体内孕激素水平不受本药品影响。LE的促排卵机制目前尚不清楚[6]，推测可能分为两部分：在中枢，在卵泡早期使用可作用于中枢的下丘脑和垂体，通过抑制芳香化酶的活性，阻碍雄激素向雌激素转化降低机体内雌激素水平，从而解除雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用，从而增加内源性促性腺激素产生，促进卵泡发育；在外周，芳香化酶是雌激素产生的限速酶，在卵巢其抑制雄激素转换为雌激素可导致雄激素的暂时积聚，直接或间接放大FSH受体的基因表达，从而增加卵泡对FSH的敏感性，其次，卵巢内雄激素增加刺激胰岛素样生长因子-1以及内分泌旁分泌因子与FSH协同作用促进卵泡发育和排卵[4]。
3.1 对子宫内膜及早期流产的影响
HCG日子宫内膜厚度来曲唑组高于克氯米芬组，早期流产率低于克氯米芬。来曲唑组相对于克氯米芬组流产率显著低于克罗米芬组，而这可能和来曲唑组在HCG日子宫内膜的厚度显著厚于克氯米芬组有关。月经中期子宫内膜太薄和(或)无三线征可导致妊娠率降低及早期流产。当月经中期子宫内膜厚度<6 mm时，一般不会有妊娠发生，如果子宫内膜厚度在6～8 mm时，生化妊娠率会有显著性增加。CC促排卵患者中，有15％～50％可出现子宫内膜薄[7]；而CC治疗周期的患者，如月经中期子宫内膜为非三线征，则有90％的患者不能继续妊娠[8]。这可能与CC长期竞争性结合雌激素受体(ER)，致ER衰竭有关[7]。但来曲唑并不降低外周雌激素受体，在晚卵泡期不拮抗雌激素作用，故随着卵泡的生长发育，其分泌增多的雌激素能够顺利作用于生殖系统各组织，宫颈黏液性状良好，有利于精子穿行，子宫内膜充分生长，从而为胚胎着床创造条件。
3.2 对卵泡发育的影响
Robert等[9]研究发现来曲唑用于促排卵治疗的主要优点是促发单个卵泡。尤其是多囊卵巢综合征(PCOS)女性，对促性腺激素反应比较敏感，因此诱发单个卵泡优势化非常必要。在我们的研究中，来曲唑组的平均成熟卵泡数为1.03个，明显少于克氯米芬组(2.29个)。从来曲唑作用机制看，来曲唑抑制雌激素的产生，从而抑制雌激素的负反馈作用，增加FSH的释放，继而刺激卵泡发育和排卵；同时由于来曲唑对雌激素受体没有对抗作用，因此卵泡发育的启动,可以引起雌激素和抑制FSH的释放；且来曲唑半衰期较短(约48h)，因此来曲唑刺激垂体的FSH不会持续升高，可导致单个优势卵泡排卵，避免了多胎妊娠及OHSS的发生,在基层医院使用安全可靠。本研究发现在HCG日,来曲唑组主要表现为单个成熟卵泡，无多胎及OHSS发生。
CasperRF和Mitwally MF[10] 比较了4组促排卵方案(LE，LE+HMG，CC，CC+HMG)与自然周期的性激素水平，发现无论是LE组还是LE+HMG组的LH和E2水平更接近自然周期水平，认为LE更能产生生理水平的性激素，有助于提高妊娠率。但来曲唑抑制雄激素向雌激素转化，致使体内雄激素水平增高，特别是合并高雄激素血症的PCOS患者使用LE后,血清内雄激素水平会升得更高，这对原本就失衡的机体内分泌环境更为不利。过高的雄激素可影响卵泡发育，那么来曲唑对高雄激素的PCOS患者是否有效以及发挥效用的机制还需更进一步的研究。
3.3 对妊娠率的影响
本研究中两组排卵率和周期妊娠率无统计学差异，但来曲唑组HCG日子宫内膜厚度高于克氯米芬组，且来曲唑组成熟卵泡数明显低于克氯米芬组，故仍需进一步大样本的研究。
3.4 对生殖激素的影响
本研究发现，两组在HCG日LH和T无统计学差异，来曲唑组E2浓度明显低于克氯米芬组，分析可能由于来曲唑降低外周雌激素的合成，且与HCG日来曲唑组优势卵泡数明显低于克氯米芬组有关。有文献报道来曲唑使月经周期第7天的LH和T明显高于自然周期[10],本研究并未发现来曲唑组明显升高，可能与采血时间及样本含量较低有关。
综上所述，来曲唑用于多囊卵巢综合征引起无排卵性不孕妇女具有良好的排卵率和妊娠率，HCG日子宫内膜厚度高于克氯米芬组，且单卵泡排卵率高于克氯米芬组，避免多胎妊娠和OHSS。目前LE在辅助生育治疗中的应用不断扩展与深入，但两者促排卵的临床疗效，对生殖系统的作用，临床妊娠率的比较需要大样本、多中心的观察研究；来曲唑的促排卵机理，最佳剂量，对子宫内膜、卵子质量、胚胎发育、妊娠结局的影响也有待深入的实验研究。
参考文献
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论文作者:潘维君
论文发表刊物:《临床医学教育》2016年12月
论文发表时间:2017/3/15
标签：卵泡论文; 雌激素论文; 周期论文; 患者论文; 激素论文; 促排卵论文; 水平论文; 《临床医学教育》2016年12月论文;