（中国药科大学 江苏 南京 211198）
【摘要】缺血再灌注（IR）损伤具有高致死率，高致残率等特点。最近研究证实mROS的生成与缺血期琥珀酸的蓄积相关。本文综述柠檬酸循环（CAC）中间体琥珀酸在缺血期蓄积后，如何通过线粒体反向电子传递驱动线粒体复合物Ⅰ促使mROS的生成，造成氧化损伤，从而通过调控琥珀酸的蓄积和代谢，减少mROS的生成，进而寻找治疗IR损伤的新靶标。
【关键词】IR损伤；琥珀酸蓄积；mROS；线粒体复合物Ⅰ；反向电子传递链
【中图分类号】R552 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）07-0006-02
Succinate metabolism: A new target for the treatment of ischemia reperfusion injury
Liu Kaili,Liu Kang(Corresponding author).
China Pharmaceutical University,Nanjing,Jiangsu 211198,China
【Abstract】Ischemia reperfusion (IR) injury is characterized by high mortality and disability.Recent studies have confirmed that mROS production is closely related to succinate accumulation during ischemia.This review focuses on how succinate, the intermediate of citric acid cycle (CAC),drives the formation of mROS through reverse electron transport in mitochondria,resulting in oxidative damage.Thus,by regulating the accumulation and metabolism of succinate, the generation of mROS can be reduced,so as to find new targets for the treatment of IR injury.
【Key words】IR injury;Succinate accumulate;mROS;Mitochondrial complexⅠ ;Reverse electron transport chain
当组织的血液供应被阻断数分钟乃至数小时然后恢复其血液供应后，造成IR损伤[1-2]，因此再灌注的最初几分钟是至关重要的[1，3]。虽然进行了数十年的深入研究和大量的临床前研究，但没有出现预防或减少临床IR损伤的有效干预措施。本综述将讨论mROS在IR损伤病理学中的作用，以及CAC中间体——琥珀酸如何成为mROS生成的关键驱动因素，试图寻找治疗再灌注损伤的新靶标。
1.mROS与IR损伤的关系
研究表明再灌时最先发生的损伤是线粒体所产生的大量ROS引起的[4]。除线粒体外其他来源的超氧化物，也会引起IR损伤。但这些过程均发生在mROS的爆发之后，非mROS更倾向于再灌注后期的继发性组织损伤和炎症。因此mROS在再灌早期的作用是至关重要的。再灌初期大量ROS的生成导致线粒体的氧化损伤，破坏ATP的生成[3]；另外，异常升高的ROS与Ca2+超载相结合，诱导线粒体渗透性转变，最终导致再灌后细胞坏死和凋亡[3-4]。线粒体呼吸电子传递链是ROS的重要来源，其中线粒体复合物Ⅰ和Ⅲ是ROS生成的主要位点。但线粒体复合物Ⅲ的抑制剂myxothiazol虽能够抑制ROS的生成，但并不能缓解IR损伤[5]。线粒体复合物Ⅰ是电子进入线粒体呼吸链的起点，Niatsetskaya[6]等发现线粒体复合物Ⅰ的选择性抑制剂可以有效抑制ROS的生成，减轻IR损伤。
2.琥珀酸代谢与IR损伤
琥珀酸是线粒体CAC的中间产物和线粒体复合物Ⅱ的底物[7]。经缺氧处理的大、小鼠离体心脏中观察到琥珀酸的蓄积[8]。Chouchani[7]等发现缺血期细胞内外琥珀酸蓄积的新机制。缺氧条件下由苹果酸/天冬氨酸穿梭（MAS）和嘌呤核氨酸循环（PNC）途径产生的延胡索酸转化而成。作者提出琥珀酸蓄积是由琥珀酸脱氢酶（SDH）的逆转造成的假说。该研究发现注射丙二酸二甲酯（SDH竞争性抑制剂）使琥珀酸蓄积的状态得到缓解，这足以证明缺血期间琥珀酸蓄积是由SDH的逆转效应造成。
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3.琥珀酸如何促使mROS的生成
mROS生成的与反向电子传递（RET）有关。研究表明[9]，缺血性琥珀酸蓄积后在再灌注条件下足以驱动RET，诱导mROS的生成。为了证实这点，研究者采用离体大鼠心肌细胞模拟IR损伤模型，使用荧光探针dihydroethidium（DHE）追踪mROS，再灌注后DHE快速被氧化。而在缺血期间线粒体复合物Ⅱ的抑制剂丙二酸二甲酯可以减少再灌注引起的DHE氧化。相反，向心肌细胞中加入琥珀酸二甲酯（琥珀酸类似物）模拟缺血性琥珀酸蓄积，发现再灌注时DHE氧化增强。体外实验发现，线粒体复合物Ⅰ的选择性抑制剂，能够消除内源性和外源性琥珀酸蓄积引起的ROS生成[10]。体内实验也发现用丙二酸二甲酯抑制琥珀酸蓄积也同样使ROS的生成减少[9]。因此缺血期琥珀酸的水平通过线粒体复合物Ⅰ于再灌注时调控mROS的生成。
4.结论
综上，缺血时延胡索酸由于SDH的逆转，利用从线粒体复合物Ⅰ传递给泛醌的电子和质子，逆向还原为琥珀酸，抑制ATP的合成，导致线粒体能量代谢障碍；再灌后，琥珀酸迅速被氧化，而此时ATP的合成仍未恢复正常水平，造成质子和电子蓄积，促使线粒体复合物Ⅰ反转，导致mROS生成，造成线粒体膜孔通道过度、持续开放，线粒体功能紊乱，线粒体膜电位降低，最终导致能量供应失败。这表明能够在缺血期调控琥珀酸升高的途径以及再灌时使其氧化的途径，能够影响mROS介导的IR损伤，为改善IR损伤提供新的靶标。
【参考文献】
[1] Eltzschig H.K,Eckle T.Ischemia and reperfusion-from mechanism to translation[J].Nat Med,2011,17,1391-1401 .
[2] Hausenloy D.J,Yellon D.M.Myocardial ischemia-reperfusion injury:a neglected therapeutic target[J].J Clin Invest, 2013,123, 92-100.
[3] Murphy E,Steenbergen C.Mechanisms underlying acute protection from cardiac ischemia-reperfusion injury[J]. Physiol Rev,2008,88,581-609.
[4] Loor G,Kondapalli J,Iwase H,et al.Mitochondrial oxidant stress triggers cell death in simulated ischemia-reperfusion[J].Biochim Biophys Acta,2011,1813,1382-1394.
[5] Ludwig L,Tanaka K,Eells J,et al.Preconditioning by isoflurane is mediated by reactive oxygen species generated from mitochondrial electron transport chain complex Ⅲ[J]. Anesth Analg,2013,99,1308-1315.
[6] Niatsetskaya Z.V,Sosunov S.A,Matsiukevich D,et al.The oxygen free radicals originating from mitochondrial complex I contribute to oxidative brain injury following hypoxia-ischemia in neonatal mice[J].J Neurosci,2012,32,3235-3244.
[7] Chouchani E.T,Pell V.R,Gaude E,et al.Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS[J].Nature,2014,515,431-5.
[8] Ashrafian H,Czibik G,Bellahcene M,et al.Fumarate is cardioprotective via activation of the Nrf2 anti-oxidant pathway[J].Cell Metab,2012,15,361-371.
[9] Pel lV R,Chouchani ET,Frezza C,et al.Succinate metabolism:a new therapeutic target for myocardial reperfusion injury[J].Cardi Res,2016,111,134-141.
[10] Hanley PJ,Brandt U.Ambivalent effects of diazoxide on mitochondrial ROS production at respiratory chain complexes Ⅰ and Ⅲ[J].Biochim Biophys Acta,2009,1790,558-565.
论文作者:刘凯丽,刘康（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2019年7期
论文发表时间:2019/5/9
标签：琥珀酸论文; 线粒体论文; 损伤论文; 复合物论文; 抑制剂论文; 靶标论文; 电子论文; 《医药前沿》2019年7期论文;