王晓东[1]2004年在《缬沙坦合成工艺改进及产业化》文中进行了进一步梳理本文研究了由L-缬氨酸甲酯和2′-氰基-4-溴甲基联苯为基本原料合成缬沙坦的方法，成品光学纯度达99％以上，杂质总量＜1％，平均总收率达30％。探讨了2′-氰基-4-溴甲基联苯和其它中间体合成工艺的优化。 对合成的产品缬沙坦进行了纯化和结构确证，并完成了产业化工作和项目的GMP技改，取得了一定的经济效益。
林快乐, 周伟澄[2]2017年在《上海医药工业研究院近年来化学药物合成工艺研究进展》文中研究表明上海医药工业研究院最近10年,在化学药物合成工艺的研究方面取得了一定成绩,其中3个项目获国家科技进步二等奖,3个项目获上海市科技进步一等奖。本文主要依据我院近十年来已公开发表的论文,分3部分进行总结和讨论:1.保留原路线的工艺改进,涉及下列药物的合成方法 :奥氮平、比阿培南、群多普利、阿戈美拉汀、吉非替尼、米诺膦酸、替罗非班、缬沙坦、阿福特罗、瑞他莫林、尼洛替尼、阿瑞匹坦、马西替坦、右哌甲酯、麻黄碱和依折麦布;2.重新设计合成路线,包括非那嗪奈、替比夫定、决奈达隆、沃替西汀、雷美替胺、西格列汀、达泊西汀、SIPI-4884、泊马度胺、罗氟司特、卡利拉嗪、吡喹酮等12个药物的合成;3.有机反应方法学研究。
杨和军[3]2017年在《抗高血压药阿齐沙坦及阿齐沙坦酯钾盐的合成工艺研究》文中进行了进一步梳理本论文分别对抗高血压原料药阿齐沙坦和阿齐沙坦酯钾盐(阿齐沙坦前药)的合成工艺进行了研究。第一部分:阿齐沙坦的合成工艺研究首先从现有的合成路线中筛选出较优的路线,即以3-硝基邻苯二甲酸作为起始物料,经酯化、酰化、迭氮化、Curtius重排、缩合、脱保护、还原、成咪唑环、偕胺肟化、环合、水解得到阿齐沙坦,然后对该路线的每一步的反应条件以及后处理进行优化。Curtius反应取消酰基迭氮化合物的干燥,采用甲苯溶解洗涤除水,避免了酰基迭氮化合物干燥带来的安全风险,有效地控制了杂质2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的生成,取消了过柱步骤,收率由57%提升至90%。缩合反应取消了过柱步骤,收率由85%提升至98%。脱保护反应溶剂采用甲醇替代乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂。还原反应溶剂采用乙醇替代甲醇和THF的混合溶剂,采用氢氧化铁替代叁氯化铁,降低了该步反应的安全风险,精制采用甲醇替代异丙醚,取消过柱步骤,收率由64%提升至80%。成咪唑环反应后处理采用甲醇的稀氢氧化钠溶液搅洗,替代乙酸乙酯和氯仿的混合溶剂结晶,产物纯度在99.8%以上。偕胺肟化反应温度由85-90℃优化为75±1℃,产物纯度由87%提升至98%以上。环合反应溶剂采用甲苯替代THF,精制采用乙醇替代环己烷和二氯甲烷,收率由68%提升至82%,产物纯度由96%提升至99.61%。水解反应后处理酸化pH值由2-3优化为3-3.5,酸化温度由10-15℃优化为0-5℃,较好地控制了水解杂质的产生,精制采用丙酮替代异丙醇,收率由75%提升至95%。工艺总收率由8.5%提升至25.6%,所得阿齐沙坦纯度在99.9%以上,最大单杂在0.05%以下。第二部分:阿齐沙坦酯钾盐的合成工艺研究首先从现有的合成路线中筛选出较优的路线,即以第一部分所得的阿齐沙坦作为起始物料,经酯化、成盐,得到阿齐沙坦酯钾盐,然后对每一步的反应条件以及后处理进行优化。酯化反应溶剂采用二氯甲烷替代DMA,便于溶剂回收利用,同时避免了含DMA废水难处理的环保问题,采用叁乙胺替代碳酸钾,使反应能够完全,将干燥温度由40℃优化为25-30℃,有效地控制了降解杂质阿齐沙坦的生成(<0.05%)。成盐反应碱的用量由0.96eq优化为0.90eq,溶解温度由50℃优化为25-30℃,有效地控制了阿齐沙坦杂质的生成(<0.10%)。工艺总收率由60%提升至81.6%,所得阿齐沙坦酯钾盐纯度在99.8%以上,最大单杂在0.10%以下。
鲁金梁[4]2009年在《沙坦联苯的合成工艺研究》文中研究指明综合分析沙坦联苯的各种合成工艺的利弊之后,确定以对溴甲苯和邻氯苯甲腈为原料一步催化合成。并对该工艺的反应配比、催化剂配比、反应温度、滴加速度进行了深入细致的研究,确定摩尔比邻氯苯甲腈:对溴甲苯:N iC l2.6H2O:PPh3:Zn=0.3:0.25:0.125:0.5:0.275可得到收率85%、含量99.0%以上产品。
王家昌[5]2013年在《坎地沙坦制备工艺的研究》文中研究指明坎地沙坦(Candesartan)学名2-乙氧基-1-[[2＇-(1H-四氮唑基-5)联苯基-4-]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，是一种降压药物。其作用于肾素—血管紧张素—醛固酮系统，具有良好的特异性、选择性、不良反应少、药效持久和半衰期长等优越特点。坎地沙坦市场潜力巨大、前景广阔。因此，研究坎地沙坦的合成工艺提高产率具有重要的意义。以邻苯二甲酸酐为起始原料，经硝化得到3-硝基邻苯二甲酸(1)、1酯化得到3-硝基-2-羧基苯甲酸乙酯(2)、3-硝基-2-羧基苯甲酸乙酯经二氯亚砜氯化得到3-硝基-2-酰氯基苯甲酸乙酯(3)、3-硝基-2-酰氯基苯甲酸乙酯经迭氮化钠和叔丁醇发生Curtius重排得到3-硝基-2-叔丁氧甲酰胺基苯甲酸乙酯(5)、3-硝基-2-叔丁氧甲酰胺基苯甲酸乙酯经溴代联苯发生N-烃基化得到2-[(2＇-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(6)、2-[(2＇-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(6)经氯化亚锡进行硝基还原得到2-[(2＇-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯(7)、2-[(2＇-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯环合得到2-乙氧基-1-[(2＇氰基联苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯(8)，2-乙氧基-1-[(2＇-氰基联苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯在迭氮化钠/叁乙胺盐酸盐条件下环合再水解得到最终产物坎地沙坦。通过正交实验确定了每步反应的最佳工艺条件，总产率(以邻苯二甲酸酐计)达到10.3%，高于献产率9.3%。所有中间体和终产物的结构均经核磁共振谱、红外光谱验证。
姚亮元[6]2012年在《挤出—滚圆法制备盐酸文拉法辛缓释胶囊及体外释放性考察》文中进行了进一步梳理本文采用挤出-滚圆法制备盐酸文拉法辛含药丸芯,流化床底喷法对含药丸芯进行包衣。通过处方前研究,建立了盐酸文拉法辛缓释胶囊质控方法,以UV法检测含量与释放度,HPLC检测有关物质。采用建立的质控方法对3批中试样品进行了全检,并考察了在不同溶出介质中自制样品与原研品对比的释放曲线。通过单因素试验,考察了处方因素和工艺因素对微丸性质的影响,确定了影响微丸成球性、释药速度和稳定性的主要因素和水平。以微丸稳定性和释放度为评价指标,对微丸缓释衣的处方和包衣参数进行筛选,确定了包衣处方和包衣参数。体外释放性考察结果显示,挤出-滚圆法制备的盐酸文拉法辛缓释胶囊与原研制剂(怡诺斯(?))释放行为一致。含药丸芯单因素考察结果显示,含水量、滚圆速度对丸芯的性质有较大影响,最终确定制备工艺为：∮0.8mm球面筛网径向挤出,物料与粘合剂的比(W/V)为1：0.8,滚圆速度为800r/min。处方组成为：盐酸文拉法辛84.9g,微晶纤维素100g,淀粉12g,粘合剂为1%羧甲基纤维素钠的10%乙醇溶液。缓释衣采用丙烯酸树脂(Eudragit NE30D)为成膜材料,包衣增重为22%-30%。该方法制备盐酸文拉法辛缓释胶囊处方和制备工艺可靠,方法可行,重现性好。
参考文献：
[1]. 缬沙坦合成工艺改进及产业化[D]. 王晓东. 南京理工大学. 2004
[2]. 上海医药工业研究院近年来化学药物合成工艺研究进展[J]. 林快乐, 周伟澄. 中国医药工业杂志. 2017
[3]. 抗高血压药阿齐沙坦及阿齐沙坦酯钾盐的合成工艺研究[D]. 杨和军. 浙江工业大学. 2017
[4]. 沙坦联苯的合成工艺研究[J]. 鲁金梁. 江西科学. 2009
[5]. 坎地沙坦制备工艺的研究[D]. 王家昌. 哈尔滨师范大学. 2013
[6]. 挤出—滚圆法制备盐酸文拉法辛缓释胶囊及体外释放性考察[D]. 姚亮元. 中南大学. 2012
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