（1昆明理工大学医学院 云南 昆明 650504）
（2云南省第一人民医院 云南 昆明 650032）
【摘要】肝纤维化是由慢性肝损伤引起的。在慢性肝损伤期间，肝星状细胞（HSC）被激活并增殖，这导致过多的细胞外基质（ECM）沉积，导致肝纤维化。肝纤维化发病机制复杂，病因包括酒精，慢性病毒性肝炎，寄生虫，代谢性疾病和毒素或者其它药物。当肝纤维化不受控制后，它可以发展为肝硬化，现在有一些研究表明肝纤维化和肝硬化是可逆的。近年来中药作为抗肝纤维化药物效果较为明显，本综述旨在总结中药对肝星状细胞活化以及细胞外基质沉积的保护机制。
【关键词】肝纤维化；肝星状细胞；细胞外基质
【中图分类号】R286 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2019）08-0213-02
肝纤维化发病机制复杂，在不同类型的肝损伤中也不一样。在急性肝损伤中，肝再生实质细胞代替坏死或者凋亡的细胞，该再生的过程与肝炎症反应和细胞外基质的积累有关；在慢性肝损伤中，再生过程失败，肝细胞被大量的ECM代替。而肝星状细胞（HSC）是细胞外基质（ECM）的主要来源。近几年来，中药在抗肝纤维化的治疗中展现出巨大的潜力[3]，其本身可以通过抑制HSC活化和减少ECM沉积来抑制肝纤维化，并影响相关信号通路。
HSC激活并转化为肌成纤维细胞（MFB）是肝纤维化发生发展的重要环节。活化Kupfer细胞,单核细胞以及血小板释放多种细胞因子促使HSC转化成MFB。包括转化生长因子β1（TGF-β1）血小板衍生生长因子（PDGF）和表皮生长因子（EGF）。姜黄素通过抑制肝星状细胞增殖和抑制Col Ⅲ和α-SMA基因的表达以达到抗肝纤维化作用，该功能的机制与降低HIF-1α和ERK1/2表达有关。在由四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化模型中，姜黄素上调P53蛋白表达下调Bcl-2mRNA表达[4]。丹酚酸B通过下调血管紧张素Ⅱ受体1型，ERK和c-Jun磷酸化来破坏血管紧张素Ⅱ信号，从而减少肝纤维化。人参皂甙Rg1通过降低NF-κB活性来下调PDGF-βR的表达[5]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆HSC增殖由不同的蛋白质介导，包括PDGF，CTGF，VEGF和TGF-α等各种信号分子，如ERK和粘着斑激酶（FAK）。一些中药提取物靶向这些生长因子及其各自的信号传导途径以减少HSC的增殖反应。通过抑制TGF-β信号传导，水飞蓟素、银杏叶提取物和丹参提取物抑制CTGF。姜黄素是通过降低NF-κB活性，降低CTGF的启动子活性并抑制其基因表达。通过抑制ERK活性抑制NF-κB通过PPARγ活化抑制Toll样受体-4基因的表达。
肝纤维化是一个动态过程，其中ECM合成和降解之间的平衡受损。HSC、中性粒细胞和巨噬细胞是ECM降解的主要细胞因子[6]。而HSC，肌成纤维细胞，骨髓来源的细胞和上皮间充质细胞转变负责ECM合成。ECM的积累不仅取决于ECM产生的上调，还取决于MMP-TIMP的表达。在肝损伤的早期阶段，HSC瞬时表达MMP-3和MMP-13，这是一种基质降解表型。在肝脏损伤的后期阶段，纤维状肝脏胶原蛋白降解的抑制优于ECM合成，TIMP-1表达增加证明了这一点，导致MMP-1和MMP-13降低胶原蛋白降解。所有这些细胞都涉及几种分子效应物，例如基质蛋白，MMP和TIMP。在纤维发生期间，几种ECM蛋白，尤其是I，Ⅲ和IV型胶原蛋白;蛋白多糖;层粘连蛋白;并且纤维连接蛋白被活化的HSC和其他细胞过度表达，导致病理性瘢痕形成。咖啡因降低肝脏胶原蛋白含量并且调节I型和Ⅲ型胶原的肝脏表达[7]。银杏叶提取物和丹参增强MMPs的表达，如MMP-1，-2，-7，-9和-13[8-9]。三七总皂苷抑制TIMP-1和-2的表达[10]。当HSC被激活时ECM蛋白，MMP和TIMPS过表达，因此抑制HSC活化和增殖是中药抑制ECM沉积的主要方法。
除了HSC活化和ECM沉积外，其它如氧化应激，炎症和免疫反应也参与了纤维化反应。这些途径是潜在的目标，可以帮助减少肝纤维化。近年来中药在抗肝纤维化的研究中有了许多进展，有些已经在动物模型中得到了验证，但是对于临床的应用需要进一步的研究。各种中药对抗肝纤维化的作用机制还需要进一步深入的探讨，肝纤维化的发病机制十分复杂，若要在预防和治疗肝纤维化中取得进展，还需要大量的研究和实验。随着科学技术的不断发展，中药抗肝纤维化的分子机制会不断地得到完善和深入，中药在抗肝纤维化领域的作用必将越加明显。
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基金项目：国家自然科学基金：肠道微生物调节昼夜节律诱导结直肠癌发生、发展的机制研究 (81860437)
基金项目：云南省感染专业医学领军人才（L-201618）
论文作者:石锐1，2 孙水芬1，2 翟晓2 耿嘉蔚2(通讯作者)
论文发表刊物:《医药前沿》2019年8期
论文发表时间:2019/5/24
标签：肝纤维化论文; 细胞论文; 抑制论文; 基质论文; 机制论文; 中药论文; 损伤论文; 《医药前沿》2019年8期论文;