郑晓莹 甘 彬 杨 艳
广东省人民医院广东省医学科学院 广州 510080
【摘 要】本文回顾自2015-07-22国家食品药品监督管理总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》以来，针对某专业2016年-2017年三个项目接受国家局现场数据核查的经验分享以及不合格问题进行汇总分析，并对临床工作中如何提高药物临床试验数据质量提出对策和建议。
【关键词】临床试验；数据核查；核查要点；汇总分析
2015-07-22，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号）[1]，按照党中央、国务院“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，确保广大人民群众饮食用药安全”的要求，对1622个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。数据核查工作的全面启动，对提高临床试验质量和规范行业标准具有重要的意义[2]。
1 临床试验数据核查开展情况
时隔两年，2017-07-21，国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心发布的《药物临床试验数据核查阶段性报告》（2015年7月--2017年6月）报告显示，截至今年6月底，总局共发布7期公告，决定对2033个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。其中，申请人主动撤回的注册申请1316个，占64.7%；申请减免临床试验等不需要核查的注册申请258个，占12.7%。在已核查的313个药品注册申请中，有38个注册申请的临床试验数据涉嫌数据造假，其中新药注册申请16个、仿制药注册申请17个、进口药注册申请5个。总局已发布公告，对其中30个注册申请作出不予批准的决定，并对其中涉嫌数据造假的11个临床试验机构及合同研究组织（CRO）予以立案调查。由此可见，临床试验现场核查结果对药品注册上市起到至关重要的作用。
2 药物临床试验数据核查工作程序
2.1根据CFDA药品审评中心的审评进度和评价需求，确定核查品种并在网上公示。2.2对于公示期未提出撤回的品种组织现场核查。2.3召开专家审评会，形成专家会审意见。2.4召开沟通会，将核查意见向注册申请人和主要研究者反馈和沟通。2.5形成明确的核查意见，转药品审评中心进行综合审评。[3]
3 药物临床试验数据现场核查准备
针对国家局现场核查要求，本中心迎接检查准备工作安排如下：①国家局发布现场核查公告，选择现场核查中心。组长单位、入选受试者较多及不良事件较多的中心是核查的重点。②核查前项目培训会：要求研究者熟悉方案及主管的受试者。③接待准备：安排专人接送核查员、住宿饮食安排、会场安排。④资料准备：准备启动会幻灯片、病案室调取原始病历（电子版或纸质版）、开通查询权限（门诊系统）等。⑤现场核查会场准备：需要摆放研究者文件夹、受试者原始资料（包括胶片）等研究原始资料。⑥人员准备：PI（主要研究者，保证随时可以当面沟通）、COI（协调研究者，核查的期间参与需全天陪同）、其他研究者（保持开机，随时联系可以解答问题）、主管项目研究护士及研究护士组长、研究助理（负责填EDC的研究助理或者CRC）。⑦主管项目CRA（监查员）、申办方团队相关负责人等。
4 药物临床试验数据现场核查流程
①首次会议，由研究者简单介绍方案，研究进展情况，SAE情况以及自查发现的问题。②原始数据审核，需询问研究参与人员。主要核查：研究者文件夹、伦理委员会原始文件、受试者原始数据，HIS溯源、EDC 数据核对、临床试验中心现场设施巡查等。③总结会议：汇报缺陷项、澄清问题，讨论相关缺陷，解释问题关注点。④回复核查报告和整改跟进。
5 药物临床试验数据现场核查注意问题：
现场核查中特别注意的问题总结如下：①关注真实性问题，关注数据造假的重大问题。②关注自查报告中的问题或异常数据。③关注统计分析以及总结报告数据与原始记录及数据库的一致性；关注数据锁定后是否有修改以及修改说明等。④未上报伦理委员会的方案违背记录为不合格问题。⑤缺失核查资料记录为不合格问题。⑥所答即所问，对核查员提出的不确定问题要谨慎回答。
6 某院接受三个国家局项目核查项目问题汇总发现出现最多的问题为记录方面不够完善，其次是工作中的疏忽，本文还会详述SAE特别需要关注的问题以及现阶段临床本院需要改进的问题。
6.1记录不完善
临床研究有这样一句话“没有记录就没有发生”，记录完整性对整个临床试验数据质量起至关重要的作用。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆数据核查中出现最高频率的不合格问题就是记录不完善问题，常见的不合格问题主要包括：①受试者入组前应用与入排标准有歧义的药物，经申办方确认批准入组的邮件说明没有及时保存。②申办方关于研究期间收集AE的时间段说明缺失，例如研究只收集应用研究药物之后的不良事件，但是研究者则从受试者签署知情同意书之后开始收集，故出现漏记不良事件的问题。③基线正常的检验项目，入组后较参考范围值上限持续升高，研究者判断为无临床意义。④受试者外院出院小结提示出院带药，研究者与受试者确认未用但未及时记录在病历中。⑤受试者因AE不能如期返院进行复查，未在病历中记录。
6.2工作疏漏
临床试验数据中大部分都是通过研究者记录的，临床工作中避免不了发生工作疏漏，关于工作疏忽的常见问题主要包括：①AE记录不完整，例如受试者记录皮疹2度，但是在受试者体格检查中皮肤状态是正常。②受试者既往存在的现病史后续加重，研究者未记录为AE。③研究者判断的检验异常，研究护士/CRC漏记录为AE或漏录入EDC系统。④受试者没有及时汇报在本院其他门诊开具的合并用药，研究者问诊时也未收集完整。⑤研究期间各种表格记录有误或记录缺失，例如标本运送时间表、接受药物登记表、回收销毁药物登记表等。
6.3严重不良事件 是在所有检查中必查的项目，关于SAE常见不合格项目包括：
①SAE迟报：例如方案规定末次用药后30天内，除外疾病进展导致的SAE均需上报。该受试者末次用药后4天因疾病进展住院行小手术治疗，但在30天内因伤口不能愈合转科治疗。研究者判定转科治疗属于SAE上报范畴延迟，故SAE迟报。
②SAE漏报：方案规定因社会原因住院无需上报SAE，受试者因医保报销住院不报SAE；或某受试者因输血治疗未上报SAE。
6.4临床研究是持续质量改进的过程，国家局现场核查发现需要改进的问题主要包括：①研究者早年针对入排标准中涉及到的疾病定义判断有误，例如研究者对活动性肝炎的判断有误，筛选期只进行肝功能检查，但未复查乙肝病毒DNA定量。②研究表格设计不完善，例如生物样本处置、转运记录不完整。PK检测血样和EGFR突变检测血样的离心处置和转运记录未见。③系统设计权限问题，医院的HIS系统升级及权限设定，现场只能通过该医院的信息中心临时从“医院药房”和“信息中心后台”两个端口进入，方能查询受试者门诊用药情况。
7 针对国家局现场核查发现的问题，本中心采取整改工作主要包括以下几个方面：
7.1研究者在临床研究工作中谨记准确、及时、完整、可溯源的理念，注重工作中的每个细节。科室定期讨论研究中发现的问题，制定科室统一的执行标准。研究者与受试者口头确认信息需要备注说明。受试者任何病情变化及时记录研究病历中。研究者针对AE的非常规判断需备注说明。针对入排标准中任何不符合方案内容的都需备注说明。
7.2与申办方沟通邮件打印成册保存方便查阅。临床试验的数据从判断、记录以及录入、核查的各个环节加强质控，保证数据的及时准确完整。严格遵循方案跟进可能出现的SAE。针对不需上报的SAE需要在研究病历中清晰说明。介于上报与无需上报之间的SAE，均需上报。更新研究应用的各种表格，如果申办方没有提供的话，本中心可以自行制作。
7.3临床研究的大部分数据是从临床试验中受试者方面获得，加强受试者依从性的教育尤为重要。在平常工作中，积极主动协助受试者完成研究内容，尽可能合理安排受试者回访，获取受试者信任，更容易完成后期随访工作。
7.4本院开通敏感数据查询系统，方便研究者核对门诊数据，核对受试者的合并用药。
8 讨论
临床试验的过程是一项不完美的艺术，只有不断发现问题并改进问题，才能提高临床试验的数据质量。我们总结经验不是简单的应付国家局现场数据核查。而是真正的发现工作中不足，改进工作流程，将好的方法融入到每项工作中，提高临床试验数据质量，做出高水平的临床试验。临床试验数据现场核查作为新药研发过程中的最后环节，对药品上市有着重要的意义。作为研究者和研究机构应该按照GCP的要求，保证临床试验数据的真实性、规范性和完整性。
参考文献：
[1]国家食品药品监督管理总局．国家食品药品监督管理总局关于 开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）[EB/0L]．北京：国家食品药品监督管理总局.2015-07-22 [2016-10-08]．http：//www.sda.90v.cn/ws01/cL0087/ 124800.html.
[2]李见明．我国创新药物临床试验现状及风险管理评价体系研究 [D]．长沙：中南大学，2014．
[3]国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心．药物临床试验数据核查情况[EB／0L]．北京：国家食品药品监督管理总局．2006-07-22[2006-07-25]http：//www.sfdi.org.cn/cfdi.
作者简介：郑晓莹（1980-），女，辽宁省丹东市，护师，学士，研究护士。
通讯作者：蓝绿琴。
论文作者:郑晓莹,甘彬,杨艳
论文发表刊物:《中国结合医学杂志》2019年13期
论文发表时间:2020/1/10
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