（1岳阳市第二人民医院放疗科 湖南 岳阳414000）
（2 中南大学湘雅医院肿瘤科 湖南 长沙 410008）
【 中 图 分 类 号 】 Ｒ７３７． ３【 文 献 标 识 码 】 Ａ【 文 章 编 号 】 １５５０ －１８６８（ ２０１５） １０
摘要 目的：通过观察XIAP和XAF1在正常宫颈上皮、宫颈上皮内瘤变、宫颈癌中表达，探讨XIAP和XAF1在宫颈发生和演进中的临床病理学意义。方法：收集宫颈组织，经病理学诊断为正常宫颈上皮49例，宫颈上皮内瘤变Ⅰ级53例，宫颈上皮内瘤变Ⅱ级41例，宫颈上皮内瘤变Ⅲ级44例，宫颈鳞癌51例，应用免疫组织化学技术检测XIAP和XAF1在以上组织中的表达；对宫颈鳞癌进行临床分期，分析XIAP和XAF1表达与临床分期的相关性。结果：免疫组化结果显示，XIAP阳性信号主要定位在细胞核，其阳性表达率在正常宫颈鳞状上皮、CINⅠ级、CINⅡ级、CINⅢ级、鳞癌中分别为26.56%（13/49），28.3%（15/53）, 31.7%(13/41)，68.18%（30/44），76.47%（39/51），采用卡方检验分析五个组间阳性率表达的差异有统计学意义。组间比较显示CINⅢ级组与宫颈鳞癌组中XIAP表达率较宫颈正常组，CINⅠ级组，CINⅡ级组显著增高。免疫组化结果显示，XAF1的表达主要定位在细胞核，其阳性表达率在正常宫颈鳞状上皮、CINⅠ级、CINⅡ级、CINⅢ级、鳞癌中分别为77.55%（38/49），69.81%（37/53）, 75.61%(31/41)， 22.22%（8/44），27.5%（11/51），采用卡方检验分析五个组间阳性率表达的差异有统计学意义。组间比较显示宫颈正常组，CINⅠ级组，CINⅡ级组较CINⅢ级组与宫颈鳞癌组中XAF1表达率显著增高。进一步分析XIAP和XAF1表达相关性，显示两个指标之间表达有关联。XIAP和XAF1的表达与临床分期无显著相关性。结论：⑴XIAP在正常宫颈上皮、宫颈上皮内瘤变、宫颈鳞癌中的表达存在差异，在CINⅢ级与宫颈鳞癌的表达较其它组显著增高，提示该因子过表达参与宫颈鳞癌的发生。⑵XAF1在正常宫颈上皮、宫颈上皮内瘤变、宫颈鳞癌中的表达存在差异，在CINⅢ级与宫颈鳞癌的表达较其它组显著降低，提示该因子表达降低与宫颈鳞癌癌变相关。⑶ XIAP和XAF1表达间存在相关性，这与以往研究报道它们功能上存在相关性是一致的。⑷ 本组数据不支持XIAP和XAF1表达与宫颈癌临床分期相关。
关键词：宫颈上皮内瘤变，宫颈癌，X连锁凋亡蛋白抑制物，XIAP相关因子1
Clinical Pathological Study of XIAP and XAF1 expression in cervical intraepithelial neoplasia and squamous-celled carcinoma
ZHOU Chuanyi1, LIU Li2，CHEN Weiqiong2,ZHOU Lijun2,ZHU Hong2
1 Department of radiotherapy,,Yueyang 2nd people hospital ,Yueyang 414000,P.R.China; 2 Department of Oncology, Xiangya Hospital , Central-South University, Changsha 410008,P.R.China
ABSTRACT Objective: Significance of XIAP and XAF1 expression in development and progression of cervical carcinoma will be investigated after XIAP and XAF1 expression were observed in normal cervical epithelium、cervical intraepithelial neoplasias、cervical carcinoma . Methods: Cervix tissue were collected including 49 normal cervical epithelium, 53 cervical intraepithelial neoplasiaⅠ(CINⅠ),41 CINⅡ,44 CINⅢ, 51 cervical carcinoma, XIAP and XAF1 expression were assayed by immunohistochemical method, and relation of XIAP and XAF1 expression to clinical stage was analysized. Results: Immunohistochemical results showed that XIAP positive signal located in cell Nucleus, its expression positive rate were 26.56%（13/49），28.3%（15/53）, 31.7%(13/41)，68.18%（30/44），76.47%（39/51） in normal cervical epithelium, cervical intraepithelial CINⅠ, CINⅡ, CINⅢ, cervical carcinoma. XIAP expressed significantly higher in CINⅢ and cervical carcinoma than others. Expression positive rate of XAF1 were 77.55%（38/49），69.81%（37/53）, 75.61%(31/41)， 22.22%（8/44），27.5%（11/51）in normal cervical epithelium, cervical intraepithelial CINⅠ, CINⅡ, CINⅢ, cervical carcinoma. XAF1 expressed significantly lowerer in CINⅢ and cervical carcinoma than others. Further analysis showed there is significant relation between XIAP and XAF1 expression. There is no significant relation of XIAP to XAF1 in clinical stage. Conclusion: ⑴ There is a difference in XIAP expression among normal cervical epithelium、cervical intraepithelial neoplasias、cervical carcinoma, XIAP expressed higher in CINⅢ and cervical carcinoma than others which suggest XIAP overexpression involved in development of cervical carcinoma;⑵There is a difference in XAF1 expression among normal cervical epithelium、cervical intraepithelial neoplasias、cervical carcinoma, XAF1 expressed lower in CINⅢ and cervical carcinoma than others which suggest XIAP hypo-expression was associated with development of cervical carcinoma;⑶ There is a relation between XIAP and XAF1 expression; ⑷ In the study, there is no relation of XIAP and XAF1 expression to clinical stage.
KEY WORDS: cervical intraepithelial neoplasia；cervical carcinoma；X-linked inhibitor of apoptosis protein；XIAP associated factor1
宫颈癌是最常见妇科恶性肿瘤，研究显示其发生是多步骤、多基因参与的结果，与人乳头状瘤样病毒感染，癌基因的激活及抑癌基因的失活，免疫因素，营养因素，端粒酶高表达或活性增高，细胞因子如TGF的产生有关。在宫颈癌发生的研究中，大量研究显示宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasias，CIN)是一组与宫颈浸润癌密切相关的癌前期病变反映了宫颈癌发生中连续发展的过程，即由宫颈鳞状上皮CINⅠ, CINⅡ, CINⅢ→原位鳞癌→早期浸润鳞癌→浸润性鳞癌的一系列病理变化，并且涉及一些基因在这些病变中的差异表达。 肿瘤的发生和发展机制最重要的机制之一为细胞周期的紊乱而导致细胞凋亡和细胞增殖细胞凋亡的失衡，即细胞凋亡被抑制以及细胞过度增殖而导致肿瘤发生。宫颈癌的发生也与细胞凋亡调控异常密切有关。本研究中我们关注的是X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked Inhibitor of apoptosis protein, XIAP）及其负性调节因子XAF1在宫颈鳞状上皮癌前病变和鳞癌中的表达差异。IAP是哺乳动物体内的唯一的调节细胞凋亡核心因子，其中XIAP 是IAP家族中调节作用最强的凋亡抑制蛋白。XAF1（XIAP associated factor1）是XIAP负性调节因子之一。在本研究中，我们将从临床病理学角度，观察XIAP和XAF1在宫颈上皮内瘤变和宫颈癌组织中的表达，探讨这两种因子在宫颈癌发生中的意义。
1 材料与方法
1.1实验材料: 宫颈组织标本来自湖南省肿瘤医院，经病理学诊断为正常宫颈上皮49例，宫颈上皮内瘤变Ⅰ级53例，宫颈上皮内瘤变Ⅱ级41例，宫颈上皮内瘤变Ⅲ级44例，宫颈鳞癌51例，病理诊断为中分化鳞癌。其中根据宫颈癌分期标准综合FIGO、UICC、AJCC的名称。按照临床分期将51例宫颈癌分为两组Ⅰ-Ⅱ组，Ⅲ-Ⅳ组，其中Ⅰ-Ⅱ组有20例，Ⅲ-Ⅳ组有31例。51例宫颈癌中年龄29～70岁，中位年龄46岁。
1.2 主要试剂: XIAP兔多克隆抗体（sc-11426 Santa Cruz公司产品），XAF1兔多克隆抗体 (Abnova)。 柠檬酸盐（枸橼酸）抗原修复缓冲液（ZLI-9065）。显色剂 DAB（DAB-1030,）和SP试剂盒（Kit-9730）均为福建迈新生物技术公司产品。
1.3实验方法
1.3.1 免疫组织化学技术SP法，即链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连结法。切片烤片，68℃，4hr；常规二甲苯脱蜡，梯度酒精脱水， 3%H2O2孵育15min，PBS冲洗3x5min，置0.01M枸橼酸缓冲液（PH 6.0）中用微波修复20min，自然冷却， PBS冲洗3X5min。正常羊血清工作液封闭，室温15 min，倾去勿洗；分别滴加XIAP和XAF1一抗4℃ 冰箱孵育过夜，PBS冲洗3x5min（用PBS缓冲液代替一抗作阴性对照）。滴加生物素标记二抗, 37℃孵育30min, PBS冲洗3x5min；滴加辣根过氧化物酶标记的链霉素卵白素工作液，37℃孵育30min, PBS冲洗3x5min；DAB/ H2O2反应染色，自来水充分冲洗后；苏木素复染，常规脱水，透明，干燥，封片。免疫组化结果判断: ① XIAP，XAF1阳性信号均定位于细胞核，细胞核中可见棕黄色或棕褐色颗粒。② 具体判断标准:根据阳性细胞在全部癌细胞中所占比例以及阳性细胞染色强度判定实验结果：A：按显色细胞数记分，阳性细胞数<1/3为1分，阳性细胞数1/3～2/3为2分，阳性细胞数≥2/3为3分。 B：按细胞显色深浅记分，无阳性反应细胞为0分，浅黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分。积分数=A×B。A×B=0判断为（－），A×B=1～2判断为（+），A×B=3～4判断为（++），A×B=6～9判断为（+++）。
1.3.2 统计学方法
实验数据用SPSS 10.0统计软件包，卡方检验，应用Spearman's非参数相关分析XIAP and XAF1的表达之间是否有相关性。
2 结果
2.1. 宫颈上皮内瘤变和宫颈鳞癌组织学形态观察
宫颈上皮光镜下为复层扁平（鳞状）上皮，由多层细胞组成，每层的细胞的形态和厚薄不一，紧靠基底膜的一层细胞为立方形或矮柱状，以上依次是多边形细胞，梭形细胞，浅层为几层扁平细胞，见1A。CINⅠ级 (或称轻度不典型增)：细胞异型性轻，异常增生的细胞仅限于上皮层的下1/3，中、表层细胞正常, 见1B。CINⅡ级 (或称中度不典型增生)：细胞异型性明显，异常增生的细胞限于上皮层的下2/3未累及表层, 见1C。CINⅢ级(或称重度不典型增生)：上皮分化和分层可以缺乏或仅在上皮表层的1/4出现并伴有许多核分裂象，核异常可遍布上皮全层，许多核分裂象有异常。细胞异型性显著异常增生的细胞占据上皮内2/3以上或达全层, 见1D。宫颈鳞癌：主要为中分化鳞癌，癌细胞较大，核大而不规则，核分裂易见，细胞间桥不明显，角化轻微，无角化株形成，癌组织向间质中呈浸润性生长，见1E。
图1 宫颈正常上皮、上皮内瘤变和宫颈鳞癌的组织形态学观察（HE染色）200X
2. 2 XIAP在宫颈上皮内瘤变和宫颈癌中的表达
免疫组化结果显示，XIAP的表达主要定位在细胞核，在宫颈上皮内瘤变和宫颈癌中均有一定比率的表达，XIAP在正常宫颈鳞状上皮中的阳性表达率为26.56%（13/49），在CINⅠ级中的阳性表达率为28.3%（15/53）, 在CINⅡ级中的阳性表达率为31.7%(13/41)，在CINⅢ级中的阳性表达率为68.18%（30/44），在宫颈鳞癌中的阳性表达率为76.47%（39/51），采用卡方检验分析五个组间阳性率表达的差异，按照检验水准，所得结果=47.26，P<0.001，有统计学意义，认为总体阳性率表达有差异。组间比较显示宫颈正常组，CINⅠ级组，CINⅡ级组间的差异无统计学意义（P>0.05），CINⅢ级组与宫颈鳞癌组间的差异无统计学意义（P› 0.05），CINⅢ级组与宫颈鳞癌组中XIAP表达率较宫颈正常组，CINⅠ级组，CINⅡ级组显著增高，有统计学意义（P<0.001），见表1。XIAP表达强度在正常宫颈鳞状上皮、CINⅠ级、CINⅡ级中呈弱阳性表达，见图2A,B,C，在CINⅢ级和宫颈鳞癌中呈强阳性表达，图2D,E。
2. 3 XAF1在宫颈上皮内瘤变和宫颈癌中的表达
免疫组化结果显示，XAF1的表达主要定位在细胞核，在宫颈上皮内瘤变和宫颈癌中均有一定比率的表达，XAF1在正常宫颈鳞状上皮中的阳性表达率为77.55%（38/49），在CINⅠ级中的阳性表达率为69.81%（37/53）, 在CINⅡ级中的阳性表达率为75.61%(31/41)，在CINⅢ级中的阳性表达率为22.22%（8/44），在宫颈鳞癌中的阳性表达率为27.5%（11/51），采用卡方检验分析五个组间阳性率表达的差异，按照检验水准 ，所得结果=67.83 ， P<0.001，有统计学意义，认为总体阳性率表达有差异。组间比较显示宫颈正常组，CINⅠ级组，CINⅡ级组间的差异无统计学意义（P>0.05），CINⅢ级组与宫颈鳞癌组间的差异无统计学意义（P› 0.05），宫颈正常组，CINⅠ级组，CINⅡ级组较CINⅢ级组与宫颈鳞癌组中XAF1表达率显著增高，有统计学意义（P<0.001），见表2。XAF1表达强度在正常宫颈鳞状上皮、CINⅠ级、CINⅡ级中呈强阳性表达，见图3A、B、C，在CINⅢ级呈阳性表达，见图3D，宫颈鳞癌中呈弱阳性表达，见图3E。
2.4 XIAP和XAF1在宫颈癌中表达的临床病理学意义
采用卡方检验分析XIAP在Ⅰ－Ⅱ期组和Ⅲ－Ⅳ期组间阳性率表达的差异，按照检验水准，所得结果=2.17，P=0.181，结果两个组间阳性率表达有差异。XAF1在两个组间阳性率表达的差异，按照检验水准，所得结果=0.84 P=0.493，无统计学意义，两个组间阳性率表达无显著性差异，见表3。
表3 XIAP和XAF1表达与宫颈癌同临床分期的相关性分析
3 讨 论
宫颈癌是妇女常见恶性肿瘤，在许多发展中国家，宫颈癌的发病率仍占据首位。随着宫颈癌及宫颈上皮内瘤样病变（CIN）流行病学研究的不断深入，人们逐渐认识到CIN及宫颈癌的发生发展是一个多因素共同作用的结果，其中涉及一些基因表达表达的差异。大量研究表明细胞凋亡受抑作为细胞增殖紊乱的对应面在肿瘤发生、发展和转归方面均有相当重要的作用。细胞凋亡异常与肿瘤发生有关，细胞凋亡受抑，细胞增殖与凋亡的平衡调节被破坏，细胞死亡率下降，一旦机体不能重新恢复这种平衡，将导致细胞数目不断增加，表现出生长优势，从而引起肿瘤发生。凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein, IAPs)是一类在结构上具有同源性的细胞内生性凋亡抑制蛋白家族，是细胞内一类独特的抗凋亡蛋白家族。X连锁凋亡抑制蛋白(X chromosome linked inhibitor of apoptosis protein, XIAP)是IAPs家族中最有效力的半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶(caspase) 抑制物。本研究结果显示，XIAP在宫颈上皮内瘤变和宫颈癌中均有一定比率的表达，XIAP在正常宫颈鳞状上皮中的阳性表达率为26.56%，在CINⅠ级中的阳性表达率为28.3%, 在CINⅡ级中的阳性表达率为31.7%，XIAP在正常宫颈上皮、CINⅠ、CINⅡ中的表达没有显著性差异，在CINⅢ级，宫颈鳞癌中的阳性表达率分别为68.18%，76.47%， CINⅢ级组与宫颈鳞癌组中XIAP表达率较宫颈正常组，CINⅠ级组，CINⅡ级组显著增高。进一步观察发现XIAP在正常宫颈鳞状上皮、CINⅠ级、CINⅡ级中呈弱阳性表达，在CINⅢ级和宫颈鳞癌中呈强阳性表达。这一结果支持XIAP表达增加在宫颈鳞癌变中可能具有重要意义，同时也证实CINⅢ可能是上皮内瘤变的各级病变中向恶性转化的关键点。有较多研究报道XIAP表达变化与肿瘤发生和发展的关系。如在肺部病变的研究中发现XIAP显著表达可用于鉴别肺的腺瘤样增生(AH)和非典型腺瘤样增生(AAH)， XIAP在非典型腺瘤样增生，细支气管肺泡细胞癌和分化好的腺癌中的表达很常见，从而提示非典型腺瘤样增生可能是一种癌前病变。在头颈部肿瘤研究中发现，在32例正常的鳞状上皮中22例XIAP表达为阴性，9例弱阳性，1例阳性；18例鳞状上皮非典型增生或原位癌中10例为阴性，8例为弱阳性。此外也有报道XIAP在甲状腺乳头状癌中的表达要高于甲状腺良性病变。胃肠道肿瘤的研究发现在高转移性的结肠癌细胞SW620中XIAP表达较原发癌细胞株SW480高，阻断XIAP表达可恢复SW620 细胞对TRAIL所诱导凋亡的敏感性【1-4】。这些研究均支持XIAP在恶性肿瘤发生中发挥重要作用，可用于恶性肿瘤早期诊断。
本研究另外关注的一个因子是XAF1，XAF1是XIAP负性调节因子。研究表明，XAF1在肿瘤细胞中低表达或无表达，这提示XAF1 是一种具有潜能的肿瘤抑制因子。XAF1是首先作为XIAP的结合蛋白而被克隆出来的，可引起XIAP重新从细胞质移位到细胞核，拮抗XIAP对胱冬肽酶3的抑制效应，抑制XIAP的活性从而诱导细胞凋亡。本研究结果显示，XAF1在宫颈上皮内瘤变和宫颈癌中均有一定表达，XAF1在正常宫颈鳞状上皮、CINⅠ级、CINⅡ级中呈较强较高表达，而在CINⅢ级、宫颈鳞癌中的阳性表达率降低，宫颈正常组，CINⅠ级组，CINⅡ级组较CINⅢ级组与宫颈鳞癌组中XAF1表达率显著增高，说明XAF1表达降低与宫颈癌的发生相关，XAF1可能作为一种抑癌基因起作用。
本研究对XIAP和XAF1表达的相关性分析显示两个指标之间表达有关联，但是关系一般。有研究报道， XAF1诱导细胞凋亡还存在其它XIAP非依赖性的旁路机制，即通过XIAP非依赖机制活化内源性信号而诱导细胞凋亡。在胃癌研究中发现XIAP, Smac/DIABLO和 XAF1表达在所有腺癌和对照胃粘膜中均有阳性。 XIAP表达水平在腺癌和对照胃粘膜间以及早期胃癌和晚期胃癌间没有变化。Smac/DIABLO表达在腺癌中显著增高，XIAP和Smac/DIABLO的比率在腺癌和对照胃粘膜没有差别, 而XAF1表达在对照胃粘膜到晚期胃癌中有下降趋势，XIAP与XAF1比率在对照胃粘膜到晚期胃癌中有上升趋势，在晚期胃癌中显著性增高【5，6】。XAF1锌指区剪接变体在与XIAP 结合中有重要意义，其中variant-2/variant-1比率在晚期胃癌中显著升高。这些结果说明在胃癌中存在XIAP/XAF1比率升高以及XAF1剪接变体表达失衡，这些导致XAF1对抗XIAP的能力破坏，从而引起凋亡抑制和增殖加强【7】。此外，妇科肿瘤的研究发现在正常的宫颈鳞状上皮XIAP阳性率为20.6%(7/34 )，上皮内瘤变阳性率是54.5% ，浸润性鳞癌的阳性率是86.4%【8】。
本研究分析显示XIAP和XAF1表达与宫颈癌的临床分期没有显著相关性。关于这一方面也有报道，如有研究检测 c-IAP1, c-IAP2, XIAP和survivin 在宫颈癌中的表达，结果显示c-IAP2和XIAP mRNA 水平没有差别，宫颈癌呈低c-IAP1 mRNA水平，并且低XIAP水平和肿瘤复发存在明显正相关，XIAP表达和肿瘤进展间有显著负相关【9】。XIAP表达状态也可能反映恶性肿瘤的预后，如在肝癌研究中发现XIAP/XAF1 mRNA 比率在肝癌中显著高于肝硬化组织，并且与预后差有关【10】。在前列腺癌的研究中发现， XIAP可预测肿瘤复发，值得注意的是XIAP高水平的病例复发可能性更低，但与格里森分值，肿瘤分期，术前PSA状态等无关【11】。对肿瘤复发、预后、临床分期的研究是较为复杂的过程，所以XIAP和XAF1表达与宫颈癌的临床分期相关性研究还有待进一步研究。
综上所述，本研究初步研究了XIAP和XAF1在宫颈正常组织、癌前病变和宫颈癌中表达的差异，发现XIAP和XAF1在以上组织中大的表达存在差异，在宫颈正常上皮、上皮内瘤变各级病变和宫颈鳞癌中存在XIAP表达升高和XAF表达降低的趋势，提示该两种因子与宫颈癌发生相关，并且这两种因子表达存在一定相关性，这说明这两种因子的相互作用可能在癌变中发挥作用，对其表达的联合检测可能用于宫颈癌的早期诊断。
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论文作者:周传意1,朱红2（通讯作者） 毛磊1, 王冰1于慧芝1李
论文发表刊物:《医药界》2015年10月第10期
论文发表时间:2016/6/27
标签：宫颈论文; 宫颈癌论文; 阳性论文; 细胞论文; 差异论文; 凋亡论文; 肿瘤论文; 《医药界》2015年10月第10期论文;