Treatment of advanced colorectal cancer by Bevacizumab combined with chemotherapyYU Qing-li，LI Sheng，ZHU Liang-jun，ZHANG Zhi，SHEN Jian，XU Xing-xin1.Department of Medical Oncology，The People＇s Hospital of Baoying BaoYing Yangzhou 225800，China2.Department of Internal Medicine，Jiang su Cancer Hospital Nanjing 210009，China
【摘 要】目的：观察贝伐单抗联合全身化疗治疗晚期初治结直肠癌的临床疗效。方法：选择2012 年09 月至2014 年12月江苏省肿瘤医院收治的晚期初治结直肠癌患者共36 例，采用贝伐单抗联合含奥沙利铂药物方案或含伊立替康药物方案，21d为1 周期。每2 周期进行肿瘤疗效评估，并随访观察无进展生存及不良反应。结果：全组获 CR1 例（2.7%），PR 14 例（38.9%），SD18 例（50.0%），PD3 例（8.0%），ORR 率为 41.6%，DCR 率为 91.6%；中位周期数6 个周期，中位PFS9 个月；不良反应：骨髓抑制17 例（47.0%），肝功能损伤2 例（5.0%），高血压6 例（16.6%），肾周积水1 例（2.7%），出血12 例（33.3%），蛋白尿5 例（13.8%）。结论：贝伐单抗联合含奥沙利铂方案或含伊立替康方案治疗晚期初治结直肠癌疗效理想，毒副反应可耐受。
【关键词】结直肠癌；贝伐单抗；化疗
Abstract：Objective：To investigate the clinical effect of treating advanced colorectal cancer by Bevacizumab combined withchemotherapy．Methods：36 cases of advanced colorectal cancer received bevacizumab combined with chemotherapy from September 2012to December 2014 in Jiangsu cancer hopital.After two consecutive treatment courses，the evaluation of the efficacy，adverse effects andprogression-free survival were carried out.Results：The over all response rate was 41.6%，Disease control rate was 91.6%，with CR1（2.7%），PR 14（38.9%），SD18（50.0%），PD3（8.0%）.The median Progression-free survival was 9 months and median cycles for 6，myelosuppressionin 17 cases（47.0%），liver function injury in 2 cases（5%）and hypertension in 6 cases（16.6%），hydroperinephrosis in 1 case（2.7%），bleeding in 12 cases（33.3%），proteinuria in 5 cases（13.8%）.Conclusion：Bevacizumab combined with chemotherapy for advanced colorectalcancer were efficacy，the toxicity and side effects are tolerable。KEYWORDS：Bevacizumab；Colorectal cance；Chemotherapy
【中图分类号】R572.3【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2015）-10-048-02
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是我国常见的恶性肿瘤之一。由于CRC 早期无明显特异性症状，大约50%～60%的CRC 在确诊时已发生淋巴结或远处转移［1］，另有部分为早、中期CRC 患者经过手术治疗后发生转移。新生血管形成是肿瘤发生转移的重要基础，而抗血管生成抑制剂贝伐单抗（bevacizumab，Avastin）等靶向药物的问世，使转移性结直肠癌（mCRC）治疗发生了变革，患者生存获得进一步改善。多项研究证实贝伐单抗联合化疗可延长晚期结直肠癌患者的生存期[2]。本研究采用贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期肠癌患者36 例，先报道如下。
1 对象与方法
1.1 病例选择及一般资料
入选标准（1）患者均有明确的病理诊断；（2）年龄≥18周岁；（3）ECOG 评分≤2；（4）预计生存期超过3 个月；（5）经CT 或MRI 等影像学检查均至少有一个可测量病灶；（6）心、肺、血常规、肝、肾功能无化疗禁忌证，无严重伴随疾病；（7）既往未接受过化疗，或辅助化疗结束6个月以上出现复发转移者。根据上述标准选择2012 年09 月至2014 年12 月江苏省肿瘤医院晚期结直肠癌患者共36 例，男23 例，女13 例。年龄30~84 岁，平均年龄55.2 岁，中位年龄55.5 岁。全部患者均经临床影像学检查及组织学检查确诊为复发转移结直肠癌Ⅳ期。其发病部位分别为直肠癌15 例，结肠癌21 例（左半结肠10 例，右半结肠11 例），具体转移情况如下表1.所有患者均签署化疗同意书。
表1 晚期结直肠癌患者转移部位表
1.2 治疗方法 所有患者均 经 PICC 中心静 脉置管，给予贝伐单抗联合含奥沙利铂方案和贝伐单抗联合含伊立替康方案化疗，具体用药：Avastin7.5mg/m2ivgtt d1 加L- OHP 130mg/m2 ivgtt d1 联合xeloda1，000mg/m2 口服，每日2 次，连续14d 或联合Raltitrexed 3mg/m2 ivgtt d1；Avastin7.5mg/m2ivgtt d1加CPT-11 180mg/m2 联合Xeloda 1，000mg/m2 口服，每日次，连续14d 或联合Raltitrexed 3mg/m2 ivgtt d1，21d 为1 周期。连用2 周期后评定疗效及毒副作用，使用奥沙利铂期间注意保暖，禁止冷饮食、接触冰冷物品，化疗后每周复查血常规1 ～2 次，于每次化疗前后查血常规、肝功能、肾功 能及心电图，化疗期间常规应用5-HT 受体拮抗剂、激素、抗组胺类等止吐药物。
1.3 观察指标
1.3.1 疗效评估根据RECIST 实体肿瘤的疗效评价标准1.1版CR：靶病灶消失，病理性淋巴结短径缩小至＜10mm。PR：靶病灶测量径总和相对于基线减30%。PD：所有靶病灶的长径总和增加至少20%，并强调长径总和增加的绝对值在5mm以上；或是出现新的病灶。SD：变化介于PR 和PD 之间。总有效率（ORR）为 CR+PR。疾病控制率（DCR）为CR+PR+SD。
1.3.2 生存期随访 采用门诊随访信访及电话等方式进行随访 随访截止日期为2015－06-30 或出现终点事件死亡。
1.3.3 不良反应按照美国国家癌症研究所（NCICTC3.0）毒性评价标准进行评价，分为0～4 级。
2 结 果
2.1 近期疗效 36 例患者接受 2 ～ 24 个周期的联合化疗，中位6 个周期，均可评价疗效CR1 例（2.7%），PR14 例（38.0%），SD18 例（50.0%），PD3 例（8.0%），ORR 率为（41.6%），DCR 率为（91.6%）。
2.2 远期疗效 截至2015-06-30，无病例失访，4 例死亡，无进展生存（PFS）1～25 个月，中位PFS9 个月（95% CI7.84-10.16）。
3.讨论
晚期结直肠癌的主要治疗手段一直是以氟尿嘧啶类药物（5-FU）为主的化疗，过去十多年，一些化疗药物如伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等相继用于结直肠癌的治疗，尽管一定程度上提高了疗效，但晚期结直肠癌患者的中位生存时间仍不到2 年。美国国立综合癌症网络（ NCCN ， NationalComprehensive Cancer Network）指南推荐FOLFOX（5-FU、LV、奥沙利铂）或FOLFIRI（5-FU、LV、伊立替康）联合方案为晚期结直肠癌可耐受化疗患者的一线化疗方案，疾病进展后可互换作为二线方案 [3]。
贝伐单抗是抗VEGF 人源化单抗，由93%的人源结构域和7%的鼠源结合域组成，其治疗结直肠癌不仅能选择性结合血管内皮生长因子，抑制其活化，阻碍肿瘤新血管生成，发挥抗肿瘤作用；还能通过降低血管密度、改善血管通透性，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，增加肿瘤细胞对化疗药物的摄取，促进肿瘤血管退化，以达到抗肿瘤的治疗目的[ 4-5]。多项国际多中心临床试验证实，在化疗基础上增加贝伐珠单抗可以延长患者无病生存及总生存，因此2004 年FDA 批准贝伐珠单抗用于mCRC 的一线治疗[6-7]。
在和另一个靶向药物（西妥昔单抗）比较的研究中，对于RAS 野生型患者贝伐联合化疗疗效是相当的，并且对于RAS突变型患者，应用贝伐同样取得较好疗效。2014 年ASCO 会议报道一项1137 例患者入组的CALGB/SWOG80405 临床研究，全称是 “FOLFIRI/mFOLFOX6 联合贝伐珠单抗对比西妥昔单抗一线治疗KRAS 野生型转移性结直肠癌（mCRC）的Ⅲ期研究”，其结果显示在对于 K-RAS 基因第 12 和13 密码子野生型的转移性结直肠癌患者的总存活率相似，化疗+西妥昔单抗组患者中位OS 为29.9 个月，而化疗+贝伐珠单抗组患者的中位OS 为29.0 个月（风险比[HR]=0.92；P=0.34）。化疗+贝伐珠单抗组患者的中位PFS 是10.8 个月，化疗+西妥昔单抗组患者的中位PFS 为10.4 个月（HR=1.04；P=0.55）[8]。本研究结果同样显示了晚期肠癌初始治疗使用贝伐联合含奥沙利铂或者含伊立替康方案化疗带来生存获益，其ORR 率为41.6%，DCR 率为 91.6%。中位PFS9 个月。因随访时间短，本研究中大于半数患者尚未死亡，故无法统计其OS。贝伐珠单抗最常见的毒副反应为高血压、出血、血栓、蛋白尿等；本研究中未出现血栓患者，其他毒副反应均有出现，但多数为1-2 级，在临床中经药物都能控制，其中出血多数为鼻腔出血，不用停药，常规止血处理即可，均不影响药物正常使用及患者生活质量。
参考文献：
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作者简介：第一作者：庾庆丽，女，住院医师，宝应县人民医院，从事肿瘤内科专业，E-mail：yuqingli20071109@163.com
通讯作者：李晟，男，副主任医师，江苏省肿瘤医院，主要从事肿瘤内科治疗的研究工作，E -mai l：lihsh198 @21cn.com
论文作者:庾庆丽1 李 晟2 朱梁军2 张智1 沈健1 徐兴鑫1
论文发表刊物:《系统医学》2015年第1卷第10期
论文发表时间:2016/2/23
标签：患者论文; 疗效论文; 晚期论文; 结直肠癌论文; 个月论文; 肿瘤论文; 药物论文; 《系统医学》2015年第1卷第10期论文;