湖南省人民医院 湖南长沙 410005
【摘 要】目的分析精确放疗联合TACE治疗晚期肝外转移肝癌患者的临床疗效、生存情况和预后相关因素。方法 回顾性分析21例肝外转移肝癌患者，单纯放疗7例，放疗加TACE治疗14例，放疗中位剂量53.7Gy，2Gy/次，放疗前或放疗后给予TACE治疗（表柔比星50mg，奥沙利铂100mg，丝裂霉素10mg）。随访生存情况，评价近期疗效及预后相关因素。结果 21例患者中，肝脏病灶CR3例，PR14例，有效率81%，肝外转移灶CR6例，PR10例，有效率100%，骨转移主观缓解率100%，中位总生存时间和无进展生存时间分别为21月和9月，1年PFS 为43%，1、2、3、4年OS分别为83%，35%，9%和 4%。单因素分析显示患者的预后因素是治疗前Child分级、癌栓、KPS评分、放疗剂量、腹腔积液、联合治疗、失败模式。多因素分析显示癌栓，联合治疗、失败模式是PFS的预后因素，KPS评分是OS的唯一预后因素。21例患者未出现3-4级不良反应。结论 精确放疗联合TACE治疗肝外寡器官转移肝癌患者有效、有生存获益，治疗前KPS评分是唯一预后因素。
【关键词】肝癌；远处转移；放射治疗；动脉插管化疗；预后
肝癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤，就诊时分期晚，预后差。近年来，影像诊断技术和多学科先进治疗技术的进步，早期发现肝癌转移并给予干预，能改善晚期肝癌患者的预后。但是，对于肝外转移的肝癌患者，目前可获得的治疗信息多来自于个案报道和一些经过高选择性手术治疗的病例，对于非手术患者的最佳治疗方案尚不明确。回顾性研究显示放疗联合其它治疗可以改善晚期肝外寡转移肝癌患者的预后。因此，本研究收集我科21例肝外转移的晚期肝癌患者，回顾性分析精确放疗联合TACE治疗肝外转移肝癌的疗效和预后因素。
1.资料与方法
1 .1 病例选择与一般资料
纳入标准：经病理或影像诊断为AJCC7版IVb期肝癌，临床诊断标准参考2009年我国抗癌协会肝癌专业委员会制定标准［1］。根据患者症状，体征，结合CT或MRI，有以下部位之一者：1）影像上出现肺部占位病灶，总数≤3个；2）肾上腺占位；3）纵膈/锁骨上淋巴结转移；4）骨转移；5）脑转移≤3个。排除标准：肝内出现转移患者。根据上述标准选择2010年4月至2014年12月远转晚期肝癌21例，男19例，女2例，中位年龄56岁，如表1所示。
1.2治疗方法：
1.2.1精确放疗 模拟定位：仰卧位，真空垫固定。平静呼吸下行64层CT增强扫描，层厚5mm。Presise plan计划系统进行计划设计。医科达1591型直线加速器，6MV-X进行照射。靶区确定：大体肿瘤靶区GTV为临床/影像学所确定的肿瘤范围，肝脏肿瘤计划靶区PTV为GTV外放1-1.5cm，转移灶肿瘤计划靶区PTV为GTV外放0.5-1cm，并根据解剖结构调整。90%-95%的等剂量线三维包绕靶区。以剂量体积直方和等剂量线综合评价治疗计划。放疗分割方式及剂量设计：肝病灶PTV Dt 44-66Gy，22-33f，2Gy/次或36-45Gy，12-15f，3Gy/次。肺转移灶PTV Dt54-66Gy/27-33f，2Gy/次。骨转移灶PTV Dt 40-50Gy/20-25f，2Gy/次。肾上腺转移灶PTV Dt 50--56Gy/20-25f，2Gy/次。放射治疗均1次/日，5次/周。
1.2.2 肝动脉导管栓塞化疗（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）通过数字减影血管造影术（Digital Subtraction Angiography，DSA）了解病灶，对血供丰富的肝脏肿瘤病灶进行经导管动脉化学栓塞术（TACE）。灌注化疗药物为奥沙利铂100mg，表柔比星60mg，丝裂霉素10mg。
1.2.3 其它治疗 CIK细胞由深圳中美康士细胞生物有限公司提供，在其GMP中心实验室进行诱导培养，每次换液及输注前进行无菌检测，检测结果均为阴性方可输注，单次细胞输注量为（1-3）×109，细胞活性＞98%。乙肝DNA复制＞103者，抗病毒治疗至恢复≤103再行放疗或介入治疗，并维持治疗一年。脾功能亢进血细胞减少≥II°者给予脾栓塞治疗。
1.2.4 随访 治疗前一周至结束周2内，每周进行血常规、血生化、免疫学（乙肝DNA，AFP）检测；放疗后3-4周复查肝CT或MRI。电话随访患者生存情况，末次随访时间2015年6月。患者死亡或进展原因分为肝内进展、肝外进展或其它原因。生存期以诊断转移到死亡或末次随访时间计算。
1.3.急性及疗效评价标准
1.3.1 急性反应 根据RTOG标准判断急性放射性损伤：骨髓抑制，消化道反应等，放射性肝、肺损伤。
1.3.2 疗效评价标准 按照recist1.1评价标准进行近期疗效评价，放疗结束2-3月行腹部CT或MRI扫描，后每2-3月复查一次。
1.4统计学方法
采用SPSS17.0统计软件包进行统计学处理。Kaplan-Meier法计算总体生存和无疾病进展生存，COX风险回归进行多因素分析，由于样本量小，选择单因素分析p≤0.05的因素作为协变量。
2、结果
2.1 随访及治疗情况
患者随访3-55月，中位随访时间23月，无失访，随访率100%。患者基线特征如表1所示。19例男性，2例女性，中位年龄56岁。Child-Pugh分级A级14例（67%），B级5例（24%），C级2例（9%）。放疗加TACE联合治疗15例，单纯放疗6例。
2.2近期疗效评价
肝脏病灶CR3例，PR14例，有效率81%，3例患者肿瘤稳定，1例半年内射野内复发。肝外转移灶CR6例，PR10例，客观缓解率100%，5例骨转移患者疼痛均缓解。
2.3 失败模式及生存分析
随访结束时，死亡18例，3例存活。死亡原因主要肝内进展，肝内转移9例（50%），包括1例肝内复发并肝内弥漫性转移，肝外转移9例（50%），包括2例非转移直接导致死亡的患者。中位无疾病进展生存（progress-free survival，PFS）9月，中位总生存率（overall survival，OS）21月，1年PFS 为43%，1、2、3、4年OS分别为83%，35%，9%和 4%。如图1、2所示。
2.4 预后因素分析
单因素分析显示child分级、门静脉癌栓、KPS评分、放疗剂量、腹腔积液是影响患者PFS和OS的因素。此外，联合治疗和失败模式也影响OS，放疗加TACE联合治疗组患者中位OS（24月）优于单纯放疗（20月）患者，肝内转移患者的中位OS（14月）明显低于肝外转移（28月）的患者。多因素分析显示癌栓、联合治疗、失败模式是PFS的预后因素，OS的唯一预后因素是KPS评分，放疗剂量为潜在影响因素（p=0.059）。如表2所示。
2.5 毒副反应结果
16例患者治疗期间出现轻度厌食、恶心等不适，轻度胸闷气短不适者3例，内科治疗后均缓解；本项研究未出现3-4°反应，无因毒副反应中断治疗情况发生；所有TACE治疗患者治疗后3-5天内出现发热，T38.5℃，一周内转氨酶异常，内科治疗后恢复。
3 讨论
肝外转移是肝癌患者临床预后因素之一，发生率13.5-41%［2，3］，大部分患者中位生存时间低于6月［4］。荟萃分析显示终末期肝癌患者1年生存率11%，因预后差影响整体疗效评而未纳入临床研究［5］。研究显示手术或放疗能改善肝内病灶控制较好的肝外寡转移肝癌患者生存［6，7，8］。但大部分患者因肝内转移控制差而不适合放疗等［9］。本项研究采用现代精确放疗治疗晚期肝癌，肝内病灶近期疗效率81％，肝外转移灶100％，主观缓解率100％。结果优于立体定向放疗I-II期肝癌83％的缓解率[10]。螺旋断层放疗研究与本研究病例相似，其结果显示45.2％肝内转移患者放疗后获得客观缓解；大约2/3的肝外转移患者获得客观缓解，6例获得CR，明显低于本项研究，分析认为螺旋断层放疗研究包括了肝内转移和多发转移患者。本项研究的中位PFS9月，中位OS21月，1年PFS 43％。1，2，3，4年OS分别为83%，35%，9%和 4%。肝癌患者立体定向放疗2年OS为53%，略高于本项研究[11]，分析认为立体定向放疗中位等效生物剂量为93.6Gy，明显高于本研究。单因素分析显示放疗剂量是影响PFS和OS的因素，多因素分析提示放疗剂量（p=0.059）可能是OS的影响因素，这与本研究样本量少，放疗中位剂量稍低有关。放疗剂量可能是提高总预后的一种办法，肝癌骨转移放疗BED＞39Gy与OS延长相关，BED增加后疼痛缓解进而改善KPS评分，这与本研究多因素预后因素分析结果一致，这表明肝癌放疗存在一定的量效关系[12]。手术切除肝外转移灶肝癌患者的1、3、5年OS分别为100%，44.4%，33.3%，中位生存期10.7-77月，5年OS 11.5-75%[6]。肝癌肺转移术后1、3年OS分别为24%和7%，肺、骨、脑转移患者的中位OS分别为 26.5-32月、10月、6.1月[7，8]。外科治疗生存差异较大，原因不详，本研究明显高于上述外科治疗结果[8]。分析认为，不同研究间存在异质性。首先，患者选择异质性，那些不宜手术的患者本身预后差[13]，如KPS评分，Child分级等本身即为预后因素；其次，治疗和分期异质性，多为回顾性研究，部分研究将肿瘤复发或进展后再次手术纳入分析，手术后给予系统治疗或其它治疗等，治疗异质性较大，尽管均为肝外转移，肝内原发病灶情况不同，如门静脉癌栓不改变肝外患者患者的总分期但却是预后因子；最后，转移部位异质性，大部分患者为肺转移灶手术，肺转移灶切除患者的预后优于其他部位转移患者[7]。因此，结合本项研究结果推测，精确放疗以其疗效确切、无创、损伤小、适应症较外科范围广，治疗上述患者疗效可能优于外科切除，这需要扩大样本量建立数学模型进行预测。
本研究单因素分析显示child分级、门静脉癌栓、KPS评分、放疗剂量、腹腔积液是影响患者PFS和OS的预后因素，这与以往报道一致[14，15]。放疗联合TACE治疗的患者中位OS优于单纯放疗患者，这与meta分析结果一致[16]。本项研究结果显示肝内扩散患者的中位OS明显低于肝外转移的患者，考虑与肝内治疗后进展的患者患者肝功能、KPS下降以及再次治疗耐受性下降等相关。本研究提示KPS是OS的唯一预后因素。本研究中2例Child-C患者接受放疗，也有生存获益，这可能意味着Child-C并不是姑息性放疗的绝对禁忌症。
本项研究未出现严重放疗相关毒副反应，TACE治疗后出现一过性肝功能损伤和发热，治疗后短期可以恢复。Meta分析显示放疗联合TACE治疗晚期肝癌有生存获益，可能增加消化道不良反应[16]，相对于生存获益，笔者认为不良反应可以接受。
综上所述，本研究提示精确放疗联合TACE治疗晚期肝外寡转移肝癌患者，有较好的客观缓解率和生存获益，是理想的姑息治疗选择。本项研究的缺陷是样本量少，回顾性研究，存在选择偏倚。建议开展前瞻性临床试验，为提高放疗在晚期肝癌治疗中的地位提供更可靠的证据。
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表1 患者基本资料与生存情况的单因素/多因素分析
论文作者:王江,阎大益,黄忠诚,肖志刚,彭微
论文发表刊物:《兰大学报（医学版）》2018年5期
论文发表时间:2018/9/19
标签：患者论文; 肝癌论文; 因素论文; 剂量论文; 疗效论文; 病灶论文; 晚期论文; 《兰大学报（医学版）》2018年5期论文;