修海龙
（中华人民共和国大连边防检查站卫生队 辽宁 大连 116001）
【摘要】 目的:探讨延胡索酸酯治疗慢性湿疹的临床疗效。方法:将我部2015年10月购进的SPF级BALB/c小白鼠60只，周龄10周，先用7%的二硝基氯苯在腹部剪毛区致敏，而后用0.5%的二硝基氯苯在鼠背剪毛区左右两侧各1cm×1cm面积上经过4次激发制成慢性湿疹模型[1]，随机分为两组，每组30只，一组为治疗组，另一组为对照组，治疗组外涂药物使用5%延胡索酸酯软膏，对照组使用安慰剂，两组均每天两次涂抹患处，持续7天。结果:治疗组真皮层炎性细胞数比对照组真皮层炎性细胞数明显下降，两组之间差异具有统计学意义（P﹤0.001）。结论:延胡索酸酯治疗鼠慢性湿疹疗效显著，副作用小，对人类湿疹的治疗具有重要指导意义。
【关键词】 慢性湿疹；延胡索酸酯
【中图分类号】R751 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）05-0118-02
湿疹是由多种内、外因素引起的真皮浅层及表皮炎症，渗出倾向明显，病因复杂，一般认为与变态反应有关。慢性湿疹为常见皮肤病，可由急性、亚急性湿疹迁延不愈转化为慢性湿疹，或者一开始就为慢性。延胡索酸酯已被成功用于治疗两种自身免疫性疾病—多发性硬化和银屑病[2],因此考虑这种抑制免疫反应的药物可以治疗慢性湿疹，为此我们设计了这个实验，探讨延胡索酸酯治疗慢性湿疹的疗效，报告如下。
1.临床资料
1.1 研究对象
选取我部2015年10月购进的SPF级BALB/c小鼠60只(北京维通利华实验动物技术有限公司)，于实验第1日先用7%的二硝基氯苯在腹部剪毛区致敏，第2日强化一次，而后分别于第5日、第8日、第11日，第14日用0.5%的二硝基氯苯在鼠背剪毛区左右两侧各1cm×1cm面积上经过4次激发产生了慢性湿疹。随机分为两组，一组为治疗组，另一组为实验组，两组小鼠在性别构成、体重以及尾长上无统计学差异，具有可比性（P＞0.05）。
1.2 方法
治疗组小鼠外涂药物使用5%延胡索酸酯软膏（merk公司，德国），对照组使用安慰剂。两组均每日两次涂抹患处，持续7日，治疗结束24小时后，两组小鼠均采用脊椎脱臼法处死，然后用眼科剪剪取背部湿疹皮损部位皮肤，10%甲醛固定（上海江莱生物科技有限公司），石蜡切片制作，HE染色，用olympusIX83观察皮损部位病理组织变化，C6型网型目镜测微尺（南京互川电子有限公司）计数单位0.16mm?皮损区真皮层炎症细胞浸润数量,每张病理切片取4个高倍视野，共240个高倍视野。
1.3 统计方法
数据采用SPSS12.0录入，计数资料采用卡方分析，计量资料用均数±标准差(x-±s)表示，采用独立样本t检验。
2.结果
治疗组与对照组30例小鼠比较病理组织中炎症细胞数量明显减少（P＜0.001）。
表 实验资料（均值±标准差）
注：P<0.05具有统计学意义
3.讨论
湿疹是由各种内外因素综合作用产生的皮肤变态反应性疾病，慢性湿疹是皮肤科常见病，多发病。手部由于接触各种致敏因子机会较多，发病率较高，据文献报道发病率达4%[3]，在丹麦一年发病率达到10%，其中5%的人群不得不停止工作[4]。手部湿疹通常是慢性病程[5]，是机体对半抗原的一种免疫反应[6]，慢性湿疹是机体事先被抗原致敏，再次接触相同抗原后发生的由T淋巴细胞介导的迟发型超敏反应[6]。手部湿疹作为慢性湿疹的代表，从病因上可分为刺激性、变应性、特应性、蛋白接触性皮炎、出汗障碍性以及胼胝性等；按形态学上可划分为汗疱疹、水疱型、角化过度型和钱币状湿疹[7]。二硝基氯苯诱导的鼠湿疹主要是由Th1型淋巴细胞介导的慢性湿疹，与人类相似[8]。
慢性湿疹的一个后果就是皮肤屏障功能遭到破坏，这使得各种抗原更容易透过表皮渗入，减少了机体对刺激性抗原的抵抗[9],手部接触各种抗原的机会多，因此治疗比较困难。局部应用皮质类固醇仍然是治疗慢性湿疹的首选，然而长时间的应用会导致许多副作用，比如皮肤萎缩，局部易感染等，既然慢性湿疹反反复复，迁延难愈，因此创新一种治疗方法很有必要。球果紫堇属植物作为传统药物在波斯民间广泛应用于湿疹，而延胡索酸酯是它的主要生物活性物质之一[10]。延胡索酸酯能够抑制免疫反应，而且副作用比较小[6]，因此可以作为一种新奇的药物用于慢性湿疹的研究。虽然该药在1994年就被德国食品药品监督管理局批准上市用于治疗寻常型银屑病[11]，然而到目前在我国仍然没有被批准上市，笔者因此设计了小鼠的实验，进一步探讨该药治疗慢性湿疹的疗效。
延胡索酸酯是由几个结构相似但以延胡索酸二甲酯为主要成分的混合物[2]。它抑制免疫反应的机制主要有以下几个方面：（1）通过Nrf2(红系衍生的核因子2相关因子2)的激活使其进入细胞核从而调节抗氧化应激过程[12] （2）作用于核因子NF-κB/IκB复合体上，抑制NF-κB信号转导途径，导致下游基因转录下调从而产生的炎性介质减少；影响抗原递呈细胞的功能，抑制其分化；促使Th1淋巴细胞减少从而使TNF-α,IFN-γ，IL-1等Th1系因子减少；Th2淋巴细胞分化增多，从而使IL-4, IL-5，IL-10等Th2系因子增多，降低Th1/Th2比例，还可以通过降低抗凋亡基因Bcl-2的表达促使T淋巴细胞凋亡[13]（3）作为一种含有羰基和双键的烯酸酯，可以与巯基结合，增加谷胱甘肽的消耗和利用，而这一点具有细胞保护作用，减少细胞对氧化应激的伤害（4）通过激活G-蛋白偶联受体109A（又称为烟酸受体2）抑制中性粒细胞向组织的趋化，移动，粘附，聚集[2]。5.抑制趋化因子CXCL1, CXCL8,CXCL9, CXCL10, CXCL11的形成，减少角质形成细胞炎症的发生[14]。
各种触发因子，角质形成细胞，T淋巴细胞以及携带抗原的树突细胞等相互作用，促进了慢性湿疹的发生，最后通过T淋巴细胞和各种细胞因子的作用导致皮肤的破坏，这是大部分湿疹的共同通路[6]。我们的结果显示实验组真皮层的炎性细胞数量明显小于对照组（P＜0.001），差异显著。其原因可能为：（1）提高了IL-10，它具有抗炎的作用[15]，抑制了抗原递呈细胞（树突细胞）的分化，结果降低了抗原递呈的能力，抑制了免疫系统[15]（2）诱导了T淋巴细胞的凋亡。（3）通过烟酸受体2抑制了中性粒细胞向真皮移动，粘附和聚集。（4）通过降低干扰素γ等Th1系因子的产生，促使Th1/Th2比例降低，而慢性湿疹是Th1系因子主导的，抑制了炎性细胞的浸润，与前面的报道一致[6][8][10]。总之，延胡索酸酯由于其较高的安全性[2]不仅可以治疗多发性硬化和寻常型银屑病，治疗慢性湿疹的疗效也很显著，由于局部用药副作用更少，安全性更高，所以推荐国家使用，值得临床推广。
【参考文献】
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论文作者:修海龙
论文发表刊物:《医药前沿》2016年2月第5期
论文发表时间:2016/5/22
标签：湿疹论文; 延胡索论文; 抗原论文; 细胞论文; 淋巴细胞论文; 因子论文; 抑制论文; 《医药前沿》2016年2月第5期论文;