江苏省淮安市妇幼保健院医学遗传科 223002
摘要：全世界大约有15%的夫妇正遭受不育症的痛苦，其中男性因素大约占其中的50%，男性不育发病机制目前尚未确立。精子发生障碍是导致男性不育最常见的原因。遗传异常引起的男性不育占15%-30%，包括Y染色体微缺失，染色体异常和单基因缺陷。另外，精子基因组受损也可能是全世界范围内男性不育趋势上升的原因之一，任何形式的染色质异常或者DNA的损伤都可能会导致男性不育。
关键词：男性不育；精子发生；遗传学；基因
不孕不育影响了10%-15%的已婚育龄夫妇，其中男性不育因素大约占了50%。常见的导致男性不育的原因可以是内分泌，感染，精索静脉曲张，创伤，肿瘤等以及遗传因素，其中遗传因素包括染色体畸变，Y染色体微缺失，基因突变，精子线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）重组等[1]。此外，精子DNA的完整性是维持男性生育能力的重要保障。近年来遗传学研究也证明了男性不育和遗传因素之间的关系，对造成男性不育相关遗传因素的研究分析也日益受到重视。关于男性不育的分子遗传学研究对诊断男性不育、提供病理生理学线索、了解发病风险和分子机制具有重要意义。
1.男性不育与性染色体
染色体畸变是最常见的引起男性不育的原因，分为常染色体异常和性染色体异常。Y染色体的微缺失常见于来医院就诊的男性不育患者。有研究表明11.5%无精子症患者中存在着和Y染色体缺失有关的生精障碍。Y染色体是人类最小的染色体，包含了约全基因组2%的基因，包括众多与精子发生相关的基因。1976年，Tiepolo首次发现Yq11存在和精子生成相关基因或基因家族，在该区域，Vogt等人已经将三个不同的精子发生位点定位出来，命名为“无精子症因子”（azoospermia factor，AZF），包括AZFa，AZFb和AZFc，以及后来Ken-First等人在AZFb和AZFc之间发现的AZFd区域，这些区域的缺失重组或突变是导致男性不育常见的一个原因[2]。
2.男性不育和常染色体
常染色体畸变、缺失和突变都与男性不育有着密切的关系。高达60%尚未找到原因的男性不育是由于常染色体隐性突变引起。DAZL（DAZ-Like）基因是和DAZ基因同源的常染色体基因，位于3p24，编码RNA结合蛋白。该基因只在生殖腺中表达，对于不同物种中生殖细胞的发育都至关重要的[3]。DAZL基因影响男性精子生成障碍，在Dazl敲除小鼠模型中发现由于生殖细胞的缺失而导致小鼠不育。位于7q31.2的囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）基因突变可导致疾病囊性纤维化（cysticfibrosis，CF）的发生，其临床表型包括了不孕不育或低生育力。大约97%的CF男性患者因先天性双侧输精管缺如导致无精子症而发生不育[4]。
3.男性不育和DNA损伤
男性不育作为多因子疾病，精子DNA的完整性在男性生育力和遗传物质的准确传递过程中也非常重要。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆精子内含有的单倍体基因组的完整性在遗传信息的准确传递方面以及对于男性的精子发生到最终成功完成受精过程至关重要，任何形式的染色质异常或者DNA的损伤均会降低生育力和成功受孕的几率。精子中遗传物质损伤除了细胞核外，还包括线粒体DNA的损伤。精子中裸露的线粒体DNA受到活性氧或自由基的攻击将不可避免受到氧化损伤，线粒体基因组中的突变有可能引起男性精子数量减少，质量下降从而导致男性不育[5]。
4小结
精子作为配子，对人类的繁衍非常重要。对于男性不育候选基因的研究确认包括动物模型的研究，基因表达研究，关联分析和细胞遗传学的发现。探索发现与男性不育发病相关的遗传因素，比如染色体的AZF微缺失，已经可以成为诊断遗传性男性不育的重要方式。此外SNPs位点连锁分析同样证明该区域和男性不育有关，且在一些研究中得到重复验证[6]。精子发生是一个复杂精密的过程，涉及基因数量较多，随着实验技术手段的发展和科研能力的进步，近些年来与生精障碍有关的研究取得了很多进展，发现了更多和男性不育发病风险增加相关的基因，但仍有许多基因的作用机制不清楚以及相关候选基因有待发现。因此，在男性不育的遗传学研究方面，还应对多基因多位点进行多中心，大样本人群调查，进行长期的前瞻性研究，进一步扩展发现引起男性不育其他的遗传因素。这样才能使我们更好地从分子水平来阐明精子发生障碍的机制，也希望在流行病学方面对男性不育高危人群进行研究，从而对男性不育症发病机制、临床诊断、针对性治疗及预后判断提供可靠的理论依据，更好地促进人类生殖健康。
参考文献：
[1]A.Agarwal，K.Makker and R.Sharma.Clinical relevance of oxidative stress in male factor infertility：an update [J].Am J Reprod Immunol，2008.59（1）：p.2-11.
[2] H.Sadeghi-Nejad and F.Farrokhi.Genetics of azoospermia：current knowledge，clinical implications，and future directions.Part II：Y chromosome microdeletions [J].Urology journal，2007.4（4）：p.192-206.
[3] Y.N.Teng，Y.P.Chang，J.T.Tseng，et al.A single-nucleotide polymorphism of the DAZL gene promoter confers susceptibility to spermatogenic failure in the Taiwanese Han[J].Hum Reprod，2012.27（9）：p.2857-2865.
[4] P.Y.Wong.CFTR gene and male fertility[J].Molecular human reproduction，1998.4（2）：p.107-110.
[5] M.B.Shamsi，R.Kumar，N.Malhotra，et al.Chromosomal aberrations，Yq microdeletion，and sperm DNA fragmentation in infertile men opting for assisted reproduction [J].Molecular reproduction and development，2012.79（9）：p.637-650.
[6] M.M.Matzuk and D.J.Lamb，The biology of infertility：research advances and clinical challenges[J].Nature medicine，2008.14（11）：p.1197-1213.
论文作者:张其刚,程龙飞
论文发表刊物:《健康世界》2016年第20期
论文发表时间:2016/11/15
标签：精子论文; 男性不育论文; 染色体论文; 基因论文; 缺失论文; 遗传学论文; 发生论文; 《健康世界》2016年第20期论文;