当归具有补血；活血；调经止痛；润燥滑肠。现代研究表明当归具有补血养血、润肠通便、调经活血、对子宫平滑肌的作用、抗癌作用、抗老防老、防治冻疮、免疫作用。黄芪具有有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用，民间常有当归黄芪乌鸡汤用来气血双补、固肾调精。适用于月经病气血不足、肾虚者，症见经期不准，经量少而色淡，神疲气短，多梦失眠，头昏腰酸，面色苍白等。当归的补血，黄芪的补气，再加上乌鸡的滋阴补肾之效，组合之后可谓绝佳！当归黄芪属于药食同源，为了发挥其功效，使用方便，现将制成软胶囊，采用适当溶剂采用适当的方法提取当归、黄芪的有效成分，将有效成分采用正交试验选择软胶囊的最佳工艺制成软胶囊。现将软胶囊工艺研究如下：1 实验部分1.1仪器高效液相色谱仪（日本岛津10A）；紫外分光光度计（日本岛津UV-1700型）；AY-120型（分度值0.1mg）电子天平（日本岛津，AUW220D型,分度值0.01mg）电子天平（日本岛津）；超声波清洗器（CH250型）（北京创新德超声电子研究所）；YY9105型电热恒温水浴锅（天津市泰斯特仪器有限公司）；YWJ100-II型全自动软胶囊机。1.2试药甲醇、乙腈为色谱纯（美国TEDIA公司）；聚乙二醇400(上海浦东高南化工厂)、丙二醇(上海浦东高南化工厂)。1.3原料的来源当归流浸膏（1）（西安昌岳生物科技有限公司）外观：棕黄色粉末。黄芪提取物（2）（黄芪甲苷）（西安昌岳生物科技有限公司），外观：棕黄色粉末；将当归提取物和黄芪提取物按1：1混合，得当归黄芪提取混合物。1.4 生产工艺研究（3）1.4.1剂型选择依据软胶囊多是将药物溶解、混悬、乳化在溶剂中，使其成为均匀一致的溶液后作为内容物填充在胶囊中，每粒胶囊所含药物误差小；密封性好，遮盖了药物的不良气味；服用方便，胶囊皮膜的味、色、香、透明度，光泽性均可自由选择，与其他圆形物制品相比，外观光泽好。故拟制成软胶囊。1.4.2 制剂成型工艺研究1.4.2.1 稀释剂的选择药物稀释剂的选择是软胶囊制备的重要环节，应能保证含量的准确性和制剂的稳定性。而水溶性的PEG-400作为软胶囊新的稀释剂适用于水溶性药物制备软胶囊。同时，PEG-400因具有良好的水溶性，可以提高制剂的生物利用度，所以确定选用PEG-400为稀释剂。1.4.2.2 辅料加入量考察根据单因素的实验结果，以提取混合物粒度A(A) 、提取混合物∶稀释剂B含量(B) 、PEG-400∶吐温C含量(C) 为自变量，以沉降比F（Y）为响应值，用Design-Expert8.0.6软件进行三因素三水平上对囊液处方进行优化，以达到优化处方的目的。实验设计因素水平及编码见表1。实验设计及结果见表2表1 响应面分析因素与水平编码 水平 因素 提取混合物粒度A 提取混合物∶稀释剂B PEG-400∶吐温C -1 80 1 65.6 0 100 1.5 132.3 1 120 2 199 结果表2 响应面设计及结果 实验序号 取混合物粒度A 提取混合物∶稀释剂B PEG-400∶吐温C 沉降比F 1 0 0 0 96.9 2 1 -1 0 98.61 3 0 1 -1 95.82 4 0 0 0 97.12 5 1 0 -1 98.14 6 0 0 0 96.94 7 0 0 0 97.09 8 1 1 0 98.92 9 -1 0 -1 93.92 10 0 0 0 96.67 11 1 0 1 99.37 12 0 -1 1 96.88 13 -1 -1 0 94.7 14 0 1 1 97.03 15 -1 1 0 94.47 16 0 -1 -1 95.17 17 -1 0 1. 94.26 沉降比F回归方程方差分析及显著性检验利用Design-Expert 8.0.6软件对表2试验数据进行二次多项式回归拟合，得沉降比F对A、B、C的数学回归模型为：沉降比F=+96.94+2.21A+0.11B+0.56C+0.13AB+0.22AC-0.12BC-0.036A2-0.23B2-0.49C2对此模型进行方差分析，结果见表3；绘制响应面和等高线图。表3 回归方程模型显著性分析表 来源误差 离均差平方和 自由度 均方差 F值 P值 显著性 Model 43.37 9 4.82 62.52 < 0.0001 ＊＊ A-提取混合物粒度A 39.12 1 39.12 507.50 < 0.0001 ＊＊ B-提取混合物∶稀释剂B 0.097 1 0.097 1.26 0.2994 C-PEG-400∶吐温C 2.52 1 2.52 32.69 0.0007 ＊＊ AB 0.073 1 0.073 0.95 0.3632 AC 0.20 1 0.20 2.57 0.1530 BC 0.062 1 0.062 0.81 0.3978 A2 5.381E-003 1 5.381E-003 0.070 0.7992 B2 0.23 1 0.23 2.97 0.1284 C2 0.99 1 0.99 12.89 0.0089 ＊＊ Residual 0.54 7 0.077 Lack of Fit 0.41 3 0.14 4.23 0.0987 Pure Error 0.13 4 0.032 Cor Total 43.91 16 R2=0.9877 RAdj2=0.9719 注: ＊＊表示极显著( P ＜0. 01) ，* 表示显著( 0. 01 ＜P ＜0. 05) 由实验数据可得实验模型的P值< 0.0001，表明模型极显著；P失拟项=0.0987，表明实验以外的其他因素对本实验的影响小；模型的R2为98.77%，表明自变量与响应值之间关系显著。A-提取混合物粒度A（A）、C-PEG-400∶吐温C（C）、（C2）均为极显著，且由表3中F值可知：提取混合物粒度A对沉降比F的影响最大，其次为C-PEG-400∶吐温C的含量和提取混合物∶稀释剂B的含量。沉降比F响应面图分析由图4可知，当C-PEG-400∶吐温C固定，沉降比F随提取混合物∶稀释剂B和提取混合物粒度A的增加呈现增大的趋势且坡面较陡，说明取混合物∶稀释剂B和提取混合物粒度A对相应值作用显著。提取混合物∶稀释剂B固定时，C-PEG-400∶吐温C和提取混合物粒度A的坡面较陡，说明吐温C和提取混合物粒度A对相应值作用显著。提取混合物粒度A固定时，吐温C和取混合物∶稀释剂B的坡面比较平缓，说明对相应值作用显著。
4响应面图和等高线图工艺条件的验证通过模型得出，沉降比F最优条件为: 提取混合物粒度A为120目，提取混合物∶稀释剂B为2，PEG-400∶吐温C为199，沉降比F为99.3，试验重复3次验证，沉降比F为99.2，与理论值偏差小于0. 01%。说明通过响应面设计优化后得到的最优条件参数可靠，能较好的预测实验得率。囊液处方的确定在制备样品的过程中发现，成品在放置一段时间（10天左右）后，囊壳变硬，崩解时限延长，原因是在放置过程中，囊液中的PEG-400吸收囊壳中的水分，导致囊壳变硬，软胶囊的崩解时限延长。后在囊液处方中加入不同比例的丙二醇，替代部分的PEG-400，来平衡囊壳和囊液之间的水分，抑制囊液吸收囊壳中的水分。以不同比例的丙二醇替代部分PEG-400，重新制备样品，在放置一段时间（20天，T=14～20℃，RH=40%～60%）后，测定其崩解时限，实验结果见表3。表4 不同处方囊液对崩解时限的影响 稀释剂 崩解时限（0天） 崩解时限（20天） PEG-400＋吐温 19分钟 37分钟 PEG-400＋吐温＋丙二醇2％ 15分钟 26分钟 PEG-400＋吐温＋丙二醇4％ 16分钟 25分钟 PEG-400＋吐温＋丙二醇6％ 15分钟 20分钟 PEG-400＋吐温＋丙二醇8％ 17分钟 18分钟 PEG-400＋吐温＋丙二醇10％ 17分钟 18分钟 测定结果表明，加入8％或10％的丙二醇，囊壳的崩解时限基本无变化，囊壳没有出现变硬现象，其崩解时限与刚制得的样品相比也基本相当，结合生产实际，确定在软胶囊的处方中加入8％的丙二醇，防止软胶囊在存放过程中变硬及崩解时限延长。根据以上试验结果，将当黄补血软胶囊囊液处方确定为：浸膏粉、PEG-400、丙二醇、吐温-80，按浸膏粉∶PEG-400∶丙二醇∶吐温-80计为100∶45.25∶4∶0.75。1.4.2.4 胶皮处方的优选软胶囊壳配方考察据文献报道（4），软胶囊壳中明胶、甘油和水的比例一般为1∶0.3～0.5∶1。固定明胶和水的比例，改变甘油的比例，以柠檬黄作胶皮溶解速率指示剂，以胶皮的溶解时间为指标对甘油加入量进行考察。皮制备按表5中处方比例量取柠檬黄，加水溶解，加入甘油搅匀，将明胶小颗粒置柠檬黄水溶液中浸泡36h，70℃下加热，使之溶解（为了使胶皮能遮光和防腐，分别加入2‰钛白粉和1‰尼泊金乙酯），真空除气泡后，充分搅拌，均匀铺于玻板上（厚度约2mm）,置25℃干燥2小时，刀片切制成2㎝×2㎝的胶皮块，备用。表5 胶皮处方比例 处方号 明胶（g） 水（g） 甘油（g） 柠檬黄（g） 1 1 1 0.3 0.04 2 1 1 0.4 0.04 3 1 1 0.5 0.04 皮溶解速率、皮稳定性考察试验结果表明，不同处方胶皮都能在30分钟内完全溶解，说明以这些配方制得的软胶囊壳溶解性都较好，在明胶和水量相同的条件下，1、2号处方胶皮的溶解性能更稳定，为节约生产成本可选1号处方，即明胶∶甘油∶水=1∶0.3∶1。1.4.2.5 喷体温度的选择考察了不同温度下软胶囊的压合情况，结果见表8。表6 喷体温度的选择试验结果 喷体温度 软胶囊成品情况 40～42℃ 压合不好，容易漏液 42～44℃ 成品率高，装量差异小 44～46℃ 软胶囊外观差，压合部位不平整 由试验结果可知，喷体温度应控制在42～44℃为宜。1.5工艺验证将处方量PEG-400、丙二醇、吐温-80的置于配料器中，70～80℃加热，温度降至40～50℃时加入处方量的干膏粉，边加边搅拌，使物料混合均匀，得棕褐色乳状液，过胶体磨进行研磨10min，得当黄补血软胶囊内容物。囊壳胶液的质量比为明胶∶甘油∶水=1∶0.3∶1，在70℃溶胶，经压丸机压制成软胶囊，胶丸经定型、洗丸、干燥即得。1.6崩解时限检查按照以上成型工艺制备3 批当黄补血软胶囊，按照《中国药典》2015年版四部附录ⅫA 崩解时限检查法胶囊剂项下测定软胶囊的崩解时限，结果3批样品的崩解时限平均为19min，均符合《中国药典》相关规定。2讨论2.1当归具有补血；活血；调经止痛；润燥滑肠。黄芪具有有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用，民间常有当归黄芪乌鸡汤用来气血双补、固肾调精。适用于月经病气血不足、肾虚者，症见经期不准，经量少而色淡，神疲气短，多梦失眠，头昏腰酸，面色苍白等。当归的补血，黄芪的补气，再加上乌鸡的滋阴补肾之效，组合之后可谓绝佳。当归黄芪属于药食同源，为了发挥其功效，使用方便，现制成软胶囊。2.2在软胶囊的制备过程中，喷体温度影响软胶囊的成品率及稳定性，实验中对喷体温度进行了考察，发现喷体的最佳温度42～44 ℃，制得的软胶囊外形美观，软硬适中，装量差异符合规定。参考文献[1]中华人民共和国药典委员会.中国药典[S].2015年版,北京:化学工业出版社,一部,401[2]中华人民共和国药典委员会.中国药典[S].2015年版,北京:化学工业出版社,一部,302[3]张洪娟等,独角莲软胶囊制备工艺的优化,中国中医药科技2016,23(3):295～296[4]李超等. 葡萄籽软胶囊制备工艺的研究[J].湖南中医药大学学报,2014,34( 8):29～31.作者简介：朱珠，副教授，贵阳护理职业学院夏忠锐，副主任医师，贵阳市第一人民医院 夏浩珈，广州医科大学第三附属医院研究生论文作者:朱珠,夏忠锐,夏浩珈
论文发表刊物:《中国保健营养》2019年第3期
论文发表时间:2019/8/16
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