1佳木斯大学研究生学院 神经病学佳木斯市 154000；2佳木斯大学附属第一医院 神经病学教研室佳木斯市 154000
摘要：遗忘型轻度认知功能障碍（aMCI）向阿尔兹海默病（AD）年转化率为正常人群的10 倍，目前普遍认为，发病关键环节之一是俘淀粉样蛋白（Aβ）在脑部神经元的异常积聚，形成“ 老年斑块” 和“ 神经元纤维缠结” 近年的调查研究分析显示，，SORL1是Aβ蛋白产生过程中在高尔基体外侧防止（Aβ）前体蛋白裂解的固定因素，在Aβ蛋白沉积后，越来越多的证据揭示了，NLＲP3 炎症小体在Aβ产生病理 机制中的作用日益显著，为AD 研究提供新靶点和新思路。目前临床上能够明确诊断的阳性的AD指标有限，同样也是目前基因研究的难点及热点，那么在Aβ蛋白产生和出现病理变化的途径中相关基因表达的结合测定能帮助aMCI早期识别阻止向AD发展有重要的意义.
关键词：遗忘型轻度认知功能障碍（aMCI），阿尔兹海默病（AD），淀粉样归蛋白（Aβ）、；SORL1基因、NLRP3基因、炎症小体、基因表达。
SORL1，NLRP3 gene expression and amnestic mild cognitive impairment
Zhang Yangyang 1 Sheng Baoying Communication 2 Wei Chunjie 2 Wang Zengqi 2
1 Jiamusi University Graduate School of Neurology Jiamusi City 2 Jiamusi University First Affiliated Hospital Department of Neurology Jiamusi City
Abstract：：The annual conversion rate of amnestic mild cognitive impairment（aMCI）to Alzheimer's disease（AD）is 10 times that of the normal population.Currently，it is generally believed that one of the key links in the pathogenesis is the capture of amyloid-β（Aβ）.Abnormal accumulation of brain neurons，formation of "senile plaques" and "neuronal fiber tangles" In recent years，investigations and analysis have shown that SORL1 is a protein that prevents the（Aβ）precursor protein cleavage on the outside of the Golgi apparatus during the production of Aβ protein.Fixed factors，after the deposition of Aβ protein，more and more evidence revealed that the role of NLRP3 inflammasome in the pathogenesis of Aβ production is increasingly significant，providing new targets and new ideas for AD research.At present，the clinically positive diagnosis of AD is limited，and it is also a difficult and hot point in current gene research.Therefore，the combined expression of related genes in the pathway of Aβ protein production and pathological changes can help early recognition of aMCI and prevent the development of AD.Is of great significance.
Key words：amnestic mild cognitive impairment（aMCI），Alzheimer disease（AD），amyloid-like protein（Aβ），；SORL1 gene，NLRP3 gene，inflammatory body，gene expression.
阿尔茨海默病（AD）又叫老年性痴呆，是老年人常见的神经系统变性病（1）。阿尔茨海默病的发病是多个基因和环境因素共同作用的结果，目前病因尚不清楚，AD典型核心病理变化是在前脑基底、海马和大脑皮质等特定脑区神经细胞间出现大量老年斑（SP）以及神经元胞体中出现神经元纤维缠结（NFTs），导致的神经元丢失及胶质细胞增生等。在众多发病因素中，俘淀粉样前体蛋白水解产生的俘淀粉样蛋白（Aβ）沉积在发病机制起着至关重要的作用，这是因为当病理性Aβ 在特定的脑功能区沉积还可通过激活钙通道触发内质网及线粒体应激反应引起细胞凋亡、突触完整性破坏和细胞膜功能丧失，导致记忆能力下降和认知功能障碍。轻度认知功能障碍（MCI）就是介于正常老化和痴呆之间的一种过渡阶段的认知障碍（2）（3）。而遗忘型轻度认知障碍（aMCI）又是Alzheimer 病公认的前期状态，其发展为Alzheime 病的危险性较高，aMCI已成为目前临床和研究的焦点（4）（5），遗忘型轻度认知功能障碍（aMCI）主要以情节记忆障碍为突出表现。目前为识别这类人群，外周血生物标志物适于在广大人群中开展，成为aMCI有前景的研究方向（6）（7）。
目前 ApoE基 因是公认的阿尔茨海默病致病危险因子（8），然而ApoE等位基因仅能解释40%一50%阿尔茨海默病的发生，这说明尚有其他危险基因同样参与了AD的发病。2007年Rogaeva等首次提出分拣蛋白相关受体１（又称SORL1）基因可能是ApoE 基因以外的导致AD的第二风险相关基因（9），研究发现SORL1基因是Aβ蛋白产生过程中在高尔基体外侧防止（Aβ）前体蛋白裂解的固定因素，能够阻止增加 AD 的发生率。近年国际上个别发达国家已将此基因列入应用于临床诊断AD检测列表中。在产生 Aβ蛋白基因的比例来看，检测出aMCI人群任然存在阴性的可能，那么再结合Aβ蛋白形成后发生病理变化的固定生理过程相关基因研究的意义上显得更为重要，越来越多的证据揭示了先天免疫在AD 的发病机制中发挥了重要作用，小胶质细胞（MG）作为构成神经微环境中主要的免疫细胞，Aβ可激活小胶质细胞（MG）产生 NLRP3 炎症小体，有趣的是特异性NLRP3基因激活是影响 AD发病的关键因素（10）（11），因此，它在Aβ蛋白产生过程及发生病理机制导致临床症状的反应通路中起到关键的作用。当前能够在患者中明确诊断出AD的基因阳性率低，这就成为早期识别并明确诊断提供难点，那么运用外周血中产生Aβ蛋白的相关SORL1基因以及Aβ蛋白产生病理反应相关的NLRP3基因表达的结合测定，为临床诊断和早期识别aMCI人群，早期干预阻止向AD进展，监测疾病的严重程度和药物治疗的靶点以及干预治疗的效果提供有效的依据。
1 SORL1基因表达参与淀粉样蛋白（Aβ）的形成
SORL1基因作为受体家族中的一个新成员，可结合内质网上固有的密度脂蛋白受体结合蛋白及含有脂蛋白的载脂蛋白，参与Aβ蛋白生成及多种阿尔茨海默病致病过程，主要在大脑的神经系统中特定的大脑皮质的锥体细胞、海马、小脑的蒲肯野细胞等脑功能区都有它的高表达。SORL1调整APP的加工处理过程，目前已被公认，APP代表AD 的显著危险因素（12）。相关实验证明，SORL1能穿越高尔基体外侧网络的固定区域，而APP为工型跨膜糖蛋白，其代谢过程是被a、β、r 分泌酶所分解。a 分泌酶途径是非淀粉样蛋白形成途径，淀粉样前体蛋白（APP）在β与r分泌酶作用下产生俘淀粉样蛋白 Aβ片段，这样使SORL1主要集中作用在高尔基体内成熟的APP分子中，引起APP分子在高尔基体中的积累，延长APP在高尔基体中的运输时间，即介导高尔基体保留APP。因此，调整了APP的运输途径，引起APP再循环的重新分配。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆研究表明，SORL1与r 分泌酶的结合，在其运输中起重要作用，使α分泌酶作用概率增加，β、r分泌酶作用概率减少，使生成的俘淀粉样蛋白途径明显减少，从而防止APP释放形成Aβ蛋白，俘淀粉样蛋白具有更强的疏水性、聚集性和神经毒性，SORL1基因 与老年性痴呆发生、发展公认相关的多形性疾病危险因子载脂蛋白ApoE基因有协同作用（13）。近期研究报道称，SORL1基因作为近来被发现阿尔茨海默病致病基因之一，经检测在老年性痴呆患者大脑中的表达量下降，接近正常对照组的一半，可以为临床诊断提供依据。到目前为止，SORL1确切的具体运输途径还不清楚。这些改变的APP运输途径，在AD患者发病与病程进展中的详细情况还没明确。此项研究仍需进一步大样本量来证实，但实验已证实，SORL1在AD个体中的表达，引起了一个明显的APP处理加工过程的动力学改变（14）（15）。SORL1基因变异，在生物学机制上加速了淀粉样蛋白的生成，是老年斑形成和阿尔茨海默病患者起病的原因之一，检测aMCI患者通过外周血SORL1基因表达的测定，可以为临床早期aMCI人群的早期诊断、治疗提供依据，也能尽早阻止进一步病情的发展。
1.1 Aβ在发生病理反应中NLＲP3 炎症小体的激活
Aβ斑在中枢神经系统的沉积被认为是AD病理发生的核心事件。目前认为，Aβ沉积会激活脑内的小胶质细胞MG引起炎症反应和神经毒性作用。研究者首次于2008年提出，Aβ可通过激活小胶质细胞NLRP3 炎性小体，可以导致可导致溶酶体肿胀破裂以及促进IL-1β、TNF-α 等炎性因子成熟、释放和趋化因子的生成，还介导细胞一种程序性死亡过程，影响周围组织、扩大神经毒性效应，引起神经元损伤和死亡，进而引发AD（16）（17），Heneka 等进行的最新动物实验表明，又进一步证实NLRP3 炎症小体激活可以促进小鼠脑内Aβ沉积和AD 病理进程，而NLRP3 基因敲除小鼠可显著缓解空间记忆障碍，促进Aβ 的消除过程。也就是说，在AD病理过程中，Aβ可激活MG 产生NLRP3 炎症小体，从而表现为神经元丢失、Aβ清除障碍和记忆丧失的神经炎症作用；而当特异性敲除MG 中的NLRP3表现为Aβ清除增加、空间记忆和组织重塑的神经保护作用（18）（19）。因此，NLRP3 炎性体的作用有可能是Aβ代谢异常诱导AD发生发展的关键环节（20）。但是，AD病理过程中NLRP3 炎症小体的具体详细激活机制仍有待进一步研究。但由于检测样本量不大，缺乏国外同类资料横向比较，确切的临床生物学意义还有待探索。并且NLRP3基因表达在aMCI人群中鲜有报道。
2.总结
AD具有较高的死亡率和致残率，主要原因在于属于不可逆疾病，临床诊断一旦确立，往往失去了治疗的最佳时机。aMCI与AD具有相同的遗传背景，由于aMCI是AD的高危人群。介于正常老化和AD之间的aMCI认知领域正在成为早期诊断研究中最为活跃的部分，假如能早期筛选出aMCI患者，并成功进行预防性干预，阻止向AD发展，其价值不可估量，目前国内大多数医疗机构对于AD的诊断仍滞留在神经心理检查和影像技术上，尚没有一项血清学标志物能够用于AD的临床诊断，对于aMCI患者的临床诊断上都存在一定的局限性，因此目前热点趋势是关于AD相关基因的方面研究，单一的基因检测会受到人群的种族、目标数量、地域性以及检测误差等相关因素影响导致相关性的不明确及普遍的应用依据。因此通过产生Aβ蛋白的相关基因以及Aβ蛋白产生的病理过程的相关基因相结合的检测，来提高对aMCI人群的检出率，即通过外周血中检测SORL1基因、NLRP3基因的表达量手段来对aMCI相关性研究，来进行早期识别、早期干预提供药物的靶点、病情严重程度及疗效的评估，并且具有一定的敏感性和特异性，国内报道少，仍需进行更大规模人群的研究。且抽取外周血测序方法简单方便，既减少患者的痛苦又可以快速准确的诊断。实用性价值大，可以为老年性痴呆的早期诊断提供依据，争取较早的诊断及治疗，改善老年性痴呆患者及家人的生活质量，为临床治疗、预后提供很大的帮助。
参考文献：
[1]HardyJ，SelkoeDJ.TheamyloidhypothesisofAlzheimers disease：progress and problem sontheroadt other apeutic（J）.Science，2002；298（5595）：962-4.
[2].侯磊，贾建军，高丽，等.SORL1基因突变与老年性痴呆关系的研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2011，13（4）：292-294.
[3]侯磊，贾建军，高丽.SORL1基因与阿尔茨海默病的相关性[J].中华老年心脑血管病杂志，2010，12（6）：571-573.
[4]王健，杨军平.SORL1基因表达及其rs2282649位点多态性与迟发性阿尔茨海默病相关性研究[J].中国医学创新，2015（33）：1-3.
[5]高欣，于会艳，孙亮，等.SORL1基因rs2070045单核苷酸多态性与遗忘型轻度认知功能障碍的关联分析[J].卒中与神经疾病，2013，20（2）：71-76.
[6]王美琴，杨铠冰，冀燃，等.基于数据整合策略挖掘阿尔茨海默病易感基因[J].中国康复理论与实践，2015，21（10）：1117-1123.
[7]唐毅.阿尔茨海默病诊断标准：从临床诊断到病理生理诊断[J].山东大学学报（医学版），2017，55（10）：14-20.
[8]高珊，陈超，李志鹏，等.阿尔茨海默病的遗传学研究进展[J].中国老年保健医学，2017，15（4）：22-29.
[9] K?schH，JessenF，WiltfangJ，etal.InfluenceofSORL1 genevariants：Association with CSF amyloid-betaproducts inprobable Alzheimer′s disease〔J〕.NeurosciLett，2008；440（1）：68-71.
[10]谭梦珊，郁金泰，谭兰.NLRP3炎症小体与阿尔茨海默病关系的研究进展[C]// 山东省2013年神经内科学学术会议暨中国神经免疫大会2013论文汇编.2013.
[11]Mizushina Y，Shirasuna K，Usui F，etal.NLRP3 protein deficiency exacerbates hyperoxia- induced lethality through Stat3 protein signaling independent of interleukin- 1β [J].J Biol Chem，2015，290（8）：5065-5077.
[12]Ryan LM，Steven TD，Kamboh M，etal.Noassoeiation of SORLI SNPs with Alzheimer’5 disease.Neurosei Lett，2008，440：190一192.
[13]Seherzer.Loss of a Polipoprote in Ereeept or SOLRl lin Alzhei-mer d isease.Areh Neurol，2007，64：557.
[14]薛晓帆，许二赫.ApoE、SORL1基因多态性与阿尔兹海默病相关性分析[C]// 全国老年性痴呆与相关疾病学术会议.2013.
[15]伍力，王燕，李超，等.SORL1基因多态性与散发性阿尔茨海默病关联分析[J].中国老年学杂志，2010，30（19）：2754-2756.
[16]钟欣，刘明妍，魏敏杰.NLRP3炎症小体与阿尔茨海默病研究进展[J].中国老年学，2016，36（13）：235-238.
[17]Goldmann T，Tay TL，Prinz M.Love and death：microglia，NLＲP3 and the Alzheimer＇s brain〔J〕． Cell Ｒes，2013；23（5）：595-6.
[18]柏华，杨波，余德军，等.核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3在阿尔茨海默病和血管性痴呆患者中的表达及相关因素研究[J].中国康复理论与实践，2016，22（3）：306-309.
[19]Heneka MT，Kummer MP，Stutz A，et al． NLＲP3 is activated in Alzhei-mer＇s disease and contributes to pathology in APP /PS1 mice〔J〕． Nature，2013；493（7434）：674-8.
[20]Matěj R，Rohan Z，Holada K，et al.The contribution of proteinase-activated receptors to intracellular signaling，transcellulartransport and autophagy in Alzheimer's disease [J].Curr Alzheimer Res，2015，12（1）：2-12.
论文作者:张洋洋1,盛宝英通讯作者2,魏春杰2,王增冕2
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第16期
论文发表时间:2018/8/4
标签：基因论文; 蛋白论文; 阿尔论文; 小体论文; 病理论文; 炎症论文; 淀粉论文; 《中国误诊学杂志》2018年第16期论文;