杨彩哲[1]1997年在《胰岛素口服给药的实验研究及其口服吸收机理的探讨》文中认为糖尿病是人类最常见的代谢性疾病。胰岛素作为治疗糖尿病的特效药，只能注射，给长期需要胰岛素治疗的广大糖尿病患者带来很大痛苦与不便。胰岛素的口服制剂是多年来一直未解决的难题。胰岛素是蛋白质类药物，要解决口服给药，需要克服两个障碍：一是胃肠道酶类对它的降解，二是它在胃肠上皮的低通透性。为增加蛋白质药物的口服生物利用度需要应用酶抑制剂，或吸收促进剂或借助于合理的给药系统。毫微粒(NP)是八十年代兴起的一种新型药物载体，其中氰基丙烯酸酯毫微粒最受重视，因其无毒，可生物降解，有一定组织靶向性，最早用于抗癌药的靶向治疗。近年来研究发现NP可保护所包入的药物免受胃蛋白酶和胰蛋白酶的破坏，国外有人开始用NP作为口服肽类药物的载体，国内尚未见NP用于口服给药的报道。本研究用改良的乳液聚合法制备氰基丙烯酸酯胰岛素毫微
杨利芳[2]2007年在《胰岛素的海藻酸盐—壳聚糖微球载体制备和口服给药研究》文中指出目前，注射几乎是胰岛素临床应用的惟一给药途径，存在突出问题是，药物在血液中半衰期短，必须重复注射给药。对于必须长期甚至终身依赖胰岛素治疗患者，这种特性将造成患者在身体、精神、经济上的巨大负担。因此，发展胰岛素非注射给药途径是国内外医药界关注的重大课题。可能的非注射给药途径中，口服是理想的给药方式，具有服用方便安全、患者治疗依从性高等优势。但是，胰岛素直接口服易被胃肠道消化酶降解并丧失疗效。同时，作为两性分子，其亲水特性使之不能跨越小肠上皮吸收屏障。针对胰岛素口服给药面临的主要问题，本文采用脉冲电场微球制备工艺，以海藻酸盐、壳聚糖为载体材料，开展了载胰岛素口服微球的制备工艺研究。采用真空冷冻干燥技术对载药微球干燥处理后，进行了微球口服给药的药效学、药动学、以及药理相对生物利用度的研究。主要研究结果如下：1．采用脉冲电场工艺制备了载胰岛素壳聚糖-海藻酸钙微球。以微球粒径和球形度为指标，采用正交实验设计法优化工艺条件；利用倒置生物显微镜和扫描电镜测定微球粒径、观察微球的表面形态以及内部结构。采用考马斯亮蓝法测定微球中胰岛素药物的包封率。结果表明，锐孔孔径是影响微球粒径的最显著的因素。优化工艺条件为450μm锐孔直径、2cm液面距、10mg／mL海藻酸钠浓度、8mL／h推进速度、金属皿作凝胶浴容器。2．采用真空冷冻干燥法制备了载胰岛素微球的冻干剂，考察了微球冷冻干燥前后粒径变化以及微球中胰岛素相对活性的变化。结果表明，冻干对微球中药物的活性影响较小，但能够大大减小微球的粒径，冻干后，微球平均粒径由123μm减小为48μm，粒径减小率为61％。3．建立糖尿病动物模型，为进行微球口服的药效学和药动学研究提供稳定可靠的动物模型。采用体重为18～22g的昆明种小白鼠腹腔注射200mg／kg四氧嘧啶生理盐水溶液，建立了类似人类Ⅰ型糖尿病的动物模型。4．胰岛素微球口服给药的药效学实验表明：微球不仅对正常小鼠有降血糖作用，而且对四氧嘧啶致糖尿病小鼠也有降血糖作用，且血糖降低水平与剂量之间存在一定量效的关系。正常小鼠口服平均粒径48μm载胰岛素微球，6h时血糖降低率最大，10h内具有降血糖作用。给予正常小鼠不同剂量的胰岛素微球，口服3.2IU／kg剂量6h时使小鼠血糖下降27.2％，6IU／kg剂量使小鼠血糖降低40％。对于糖尿病小鼠而言，降血糖作用更为明显。口服粒径为48μm、剂量为4.8IU／kg载胰岛素微球，在6h～10h内维持血糖值处于较低水平，6h达到最低值，10h血糖值恢复为原有的46.01％，整个降血糖过程缓慢而有效。与皮下注射给药方式相比，口服胰岛素的药理相对生物利用度为41.20％。糖尿病小鼠口服高(4.8IU／kg)、中(3.6IU／kg)、低(2.4IU／kg)三个剂量的载胰岛素微球，高剂量的降血糖作用明显优于中低剂量，最大降血糖百分率分别为57.31％、40.16％、23.87％。5．药动学实验表明：采用糖尿病小鼠模型作为研究对象，口服4.8IU／kg载胰岛素微球，血清胰岛素呈现出缓慢而平稳的上升过程，血清胰岛素含量在4h为最高值。与皮下注射给药方式相比，口服胰岛素的药理相对生物利用度为41.22％。对糖尿病小鼠口服不同剂量载胰岛素微球，高、中、低三种剂量均体现出良好的升高血清胰岛素含量的作用，体现良好的量效关系。药理相对生物利用度分别为41.22％，37.32％，35.37％。
杨睿[3]2010年在《新型蛋白口服给药载体VB12-Gel-Core-SLN的设计和评价》文中认为本文以胰岛素和胸腺五肽作为蛋白和多肽类药物的代表,设计了一种新型的蛋白口服给药载体VB12-Gel-Core-SLN。这种载体以载药凝胶为内核,以固体脂质为骨架,以具有特殊吸收机制的VB12为表面配体,具有较高的包封率、较低的药物突释量、较强的体内吸收。本文首先从分子结构中含有活性反应基团的亲水性多糖类、疏水性PLGA和脂质材料中筛选适合吸收促进剂VB12共价键合的载体。结果显示,以壳聚糖、透明质酸和海藻酸钠为代表的天然水溶性高分子不适合制备粒径较小、溶胀率低、在胃肠道能够稳定存在的纳米粒；以右旋糖酐为代表的交联水凝胶纳米粒不适合在表面键合VB12；以PLGA为代表的疏水性高分子不适合与具有空间位阻的VB12发生共价结合。由此,本文确定了以在水中不溶胀、反应无位阻的固体脂质纳米粒(SLN)作为键合载体的设计思路。在SLN制备过程中,根据处方前研究,首先排除了对蛋白类药物具有较强破坏作用的熔融-分散工艺。在对溶剂扩散法和乳化溶剂挥发法进行研究的过程中,发现两种方法制备的SLN粒径在500nm以上,包封率在10%以下,不适合作为蛋白类药SLN的制备工艺,本文选用了具有一定SLN包封率和较小粒径的复乳溶剂挥发法进行详细研究。选用六种类型的脂质材料,研究其接触角,以确定其疏水性,结果表明脂质材料的疏水性顺序为：单硬脂酸甘油酯<硬脂酸棕榈酸二甘油酯<三棕榈酸甘油酯<三山俞酸甘油酯<硬脂酸<硬脂醇<棕榈酸棕榈酯。考察脂质特性对于初乳制备、复乳形成、溶剂挥发、药物包封、体外释放和体内吸收之间的关系,结果表明,脂质疏水性对上述过程都有显著性影响,与其它脂质材料相比,疏水性适宜的硬脂酸棕榈酸二甘油酯制得的SLN具有良好的制剂学性质,粒径为216.8±30.9nm,荷电-14.74±1.10mv。载入胰岛素后,包封率为34.23±3.19%,4h突释药量为33.28%；载入胸腺五肽后,包封率为22.77±4.25%,4h突释药量为47.43%。体内研究表明,与棕榈酸棕榈酯和三棕榈酸甘油酯相比,由硬脂酸棕榈酸二甘油酯制备的胰岛素SLN药理相对生物利用度相对较高,为4.53%,这与其适宜的疏水性、较小的粒径和相对较低的突释量有关。因此,确定硬脂酸棕榈酸二甘油酯为后续研究的脂质材料。为进一步提高SLN的包封率,降低药物的突释量,本文将温敏溶胶-凝胶转变技术,融入复乳溶剂挥发工艺中,在低温下向油相中加入载有蛋白的溶胶内水相,利用超声破碎得到含有溶胶的油包溶胶初乳,继续超声,利用超声产生的热量使内相溶胶转变为固态凝胶,维持凝胶转变温度,制备复乳,挥去溶剂,得到含有载药凝胶内核的Gel-Core-SLN,载入胰岛素后,包封率提高到57.36%,4h突释药量降低到10.17%；载入胸腺五肽后,包封率为61.97%,4h突释药量降低到15.43%。结果表明,Gel-Core-SLN具有较好的提高包封和降低突释作用,因此作为后续表面键合VB12的载体。本文采用EDC/DMAP法,合成了VB12硬脂酸酯,在二氯甲烷-水体系中,VB12硬脂酸酯分布在脂相,并向界面区域聚集；将其载入Gel-Core-SLN后,得到红色胶体混悬液VB12-Gel-CoreSLN,粒径为314.4±16.8nm,电位为-14.72±1.84mv,通过可见分光光度法,证明其在纳米粒的表面有一定量的分布。将胰岛素和胸腺五肽载入VB12-Gel-CoreSLN,并以粒径、电位、包封率、释放度和蛋白稳定性为指标,考察制剂的物理学生物学稳定性。结果表明,VB12-Gel-Core-SLN是一种稳定的载体系统,放置3个月后,粒径和电位略有增加,但包封率、释放度和蛋白质稳定性变化不大,这是由于药物被封闭在内核,受外界因素影响小。以胰岛素为代表,研究Gel-Core-SLN和VB12-Gel-Core-SLN在蛋白口服给药中的体内吸收和药效。相对于皮下注射剂,胰岛素普通SLN、Gel-Core-SLN和VB12-Gel-Core-SLN的药理相对生物利用度分别为4.53%、6.01%和9.31%,药理相对生物利用度逐步提高,体内外相关性良好。证明了Gel-Core-SLN较高的包封率和较低的突释量,使得随制剂运载进入细胞的药量较多；VB12-Gel-Core-SLN的吸收过程中存在着由VB12介导的胞吞机制。体内实验中发现,给药方式、食物、配体VB12硬脂酸酯的加入量和粒径对VB12-Gel-Core-SLN的药理相对生物利用度有重要影响。回肠给药后VB12-Gel-Core-SLN的药理相对生物利用度略低于Gel-Core-SLN,为5.87%。将VB12-Gel-Core-SLN先与胃和十二指肠匀浆孵化后,再回肠给药,药理相对生物利用度有所提高,为7.31%；当先给予实验动物VB12或富含VB12的食物,后给予VB12-Gel-Core-SLN制剂,VB12的促吸收效果丧失,两种情况下的药理相对生物利用度分别为6.07%和6.40%；配体加入量分别为4mg、8mg和10mg时,其药理相对生物利用度分别为7.03%、9.31%和9.28%,配体浓度增加到8mg时,VB12的促吸收效果已经达到极限；在粒径362nm到3361nm之间,随粒径的增加VB12-Gel-Core-SLN的吸收率下降,粒径为362nm的VB12-Gel-Core-SLN的药理相对生物利用度最高,为9.31%。本文研究证明,VB12-Gel-Core-SLN是一种非常有前景的蛋白口服给药载体。
郭灿辉, 阿基业[4]2000年在《胰岛素的口服给药系统》文中提出胰岛素的口服给药是各种给药途径的首选方式,也是研究最为活跃的领域,但是由于胰岛素在胃肠道内不稳定、易降解,口服给药的难度大。现简要介绍胰岛素口服给药的研究近况。
张建国[5]2005年在《胰岛素—低分子季铵化壳聚糖复合物的制备、理化性质及其生物活性研究》文中研究指明胰岛素(Insulin,Ins)作为治疗糖尿病的首选药物,临床应用已有70多年的历史。由于胰岛素是多肽类药物,易被胃肠道蛋白酶水解破坏,因而口服无效,所以,临床多年来一直是通过注射给药。但长期频繁使用注射液也会对患者产生诸多不良反应,如过敏、组织纤维化等,这给患者带来了极大的身体、心理和经济负担。因此,研究非注射用胰岛素及其制剂是当今国内外医药界共同关注的课题。 本课题选择LTMC,利用静电作用对胰岛素的结构进行修饰,制备非注射用胰岛素。该修饰条件温和,工艺简单,产率高,修饰后的胰岛素生物活性不受影响。用LTMC作为胰岛素修饰剂,可起到保护胰岛素和促进胰岛素吸收的作用。另外,本文通过舌下和口服给药研究证实其降血糖效果显著。因此,经修饰的胰岛素适用于非注射给药及其制剂的研究。 本课题研究内容、方法及结果主要有以下几个方面。 1 LTMC的制备及理化性质 在前期研究工作的基础上,对制备LTMC的部分工艺进行了改进,由CTS制备LTMC,并对其理化性质进行测定。工艺改进后制备的LTMC样品,其黏均分子量约为7KDa,季铵化度为46.64%,分子量分布均一,而且纯度较高,并通过紫外和红外初步确定了LTMC的季铵基团及其特征。 2 Ins-LTMC制备工艺研究 根据质量比,利用结合沉淀法筛选制备Ins-LTMC的Ins及LTMC的用量和最佳pH等,并通过正交试验设计研究温度、时间和溶液体积对Ins-LTMC制备的影响。初步确定了生产工艺路线,即在pH6.5溶液中,LTMC的用量为Ins的1～
刘娇[6]2018年在《聚合物纳米载体口服给药与肠道黏液作用机制的研究》文中指出关于纳米制剂作为生物大分子药物口服给药载体的研究众多,如何提高药物的生物利用度是关注的重点。人体胃肠道上皮表面存在着一层黏液屏障,它清除有害物质的同时也限制了药物的吸收。如果药物不能在有效吸收时间内通过黏液层接触到胃肠道上皮细胞,那么就会随着黏液更新排出体外,导致递药失败。因此,药物分子在体内的传递很大程度上取决于载体和胃肠道黏液相互作用的结果。本课题旨在研究不同理化性质及不同分子量的聚合物纳米载体与肠道黏液层的相互作用。原子转移自由基聚合(ATRP)法合成了一系列的二嵌段共聚物,采用多种手段全面评价聚合物溶液在黏液层中的行为,建立聚合物黏液层透过性评价系统,考察了聚合物纳米载体与黏液层的相互作用。通过ATRP方法合成了不同亲水性、不同电位及不同分子量的聚合物,采用核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱进行结构鉴定;通过透射电镜观察聚合物的形态,测定接触角确定其亲水性;通过激光粒度仪测定粒径及zeta电位。将聚合物与黏液在37℃,120rpm条件下孵育,测定聚合物粒径和电位的变化。分别通过Transwell?小室和肠囊结扎法,考察聚合物在黏液层中的渗透性。将小鼠麻醉,结扎2cm肠段并注射给药,对给药后的肠段进行冷冻切片,用DAPI对肠道细胞染色,通过激光共聚焦显微镜观察聚合物在肠道黏液层的渗透情况。采用cypate近红外染料对聚合物进行标记,小鼠灌胃给予聚合物溶液,通过小动物活体成像技术,观察聚合物在小鼠体内的吸收情况;并将观察后的小鼠进行解剖,分离肠段,再次进行荧光成像,观察肠段内荧光强度变化。核磁共振氢谱和凝胶渗透色谱(GPC)结果表明,成功合成了所需的各种目标产物;不同分子量聚合物的粒径分别为150nm、300nm和500nm;不同电位聚合物的带电量为+47.7mV、-2.41 mV和-49.9 mV;不同亲水性聚合物接触角为86.7°、62.6°。电镜下观察得到均一稳定的球形粒子;与黏液相互作用后,带正电的聚合物的电位明显下降,所有聚合物的电位最终都趋于-30mV,电中性聚合物和疏水性的聚合物的粒径变化更小。Transwell?小室实验中,电中性聚合物在黏液层中的渗透量为46%,带负电聚合物的渗透量为28%,而带正电聚合物的渗透量仅为8%;疏水性聚合物的渗透量约为亲水性聚合物的3倍;分子量较小的聚合物渗透量接近70%。体外结扎肠囊实验结果表明,在相同肠段位置下,电中性聚合物及疏水性聚合物的荧光强度较其他性质聚合物的强;粒径越小的聚合物其荧光强度也越明显。肠段冷冻切片数据表明,带正电的聚合物在黏液层外的平均荧光强度低于带负电聚合物及电中性聚合物;疏水性聚合物在黏液层外的平均荧光强度高于亲水性聚合物;分子量越大的聚合物在黏液层内的荧光强度越明显。小动物活体成像实验中,相比于带负电和带正电聚合物,电中性聚合物荧光强度下降更明显;8h时,亲水性聚合物在肠道中的荧光强度为疏水性聚合物的3倍,分子量较小的聚合物在12h的荧光强度接近0。通过实验研究,比较了不同电位、不同亲水性及不同分子量大小聚合物在黏液层中的转运情况,其中电中性聚合物、疏水性聚合物及分子量较小的聚合物在黏液层中的渗透性更好,为口服给药系统中载体的选择提供参考。
参考文献：
[1]. 胰岛素口服给药的实验研究及其口服吸收机理的探讨[D]. 杨彩哲. 第四军医大学. 1997
[2]. 胰岛素的海藻酸盐—壳聚糖微球载体制备和口服给药研究[D]. 杨利芳. 西北大学. 2007
[3]. 新型蛋白口服给药载体VB12-Gel-Core-SLN的设计和评价[D]. 杨睿. 沈阳药科大学. 2010
[4]. 胰岛素的口服给药系统[J]. 郭灿辉, 阿基业. 江苏药学与临床研究. 2000
[5]. 胰岛素—低分子季铵化壳聚糖复合物的制备、理化性质及其生物活性研究[D]. 张建国. 山东大学. 2005
[6]. 聚合物纳米载体口服给药与肠道黏液作用机制的研究[D]. 刘娇. 青岛大学. 2018
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