姜淼[1]2006年在《黄连人参对药改善2型糖尿病胰岛素抵抗机制研究》文中研究表明本课题基于中医药治疗2型糖尿病胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)的临床实践经验,将《内经》“壮火食气”病机理论应用于2型糖尿病IR治疗实践和实验研究,提出治疗2型糖尿病IR存在火热伤正病机,可采用“热者寒之”的治疗原则,应用泻火补气治法进行治疗。选用临床有效的黄连人参药对作为治疗药物,观察其对2型糖尿病IR和继发的β细胞功能损害的影响。探讨2型糖尿病“壮火食气”病机和泻火解毒与补气扶正治法的治疗作用,为建立中医药治疗的新理论提供基础。1文献研究:全面查阅了近年来国内外2型糖尿病IR、过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)γ研究、实验性2型糖尿病IR动物模型的相关研究文献资料,对目前现代医学和中医学对于2型糖尿病IR的发病机理、治疗用药、研究方法;对于PPARγ的近期研究成果;动物模型的建立及研究方法等概况进行了较为系统的总结和综述,掌握了相关项目科研前沿动态。2理论研究:在中医理论指导下,选取IR作为中医药治疗2型糖尿病的切入点,综述了目前清热泻火补气扶正治法在2型糖尿病IR临床治疗中的应用现状,并对2型糖尿病IR发生发展的中医病机进行了阐述,在以往认识的基础上提出了IR及其相关病证“壮火食气”的病机假说和泻火解毒祛邪与补气扶正相结合的治法,对于阐发2型糖尿病IR的中医病因病机,寻找积极有效的治疗方法具有重要意义,丰富了2型糖尿病IR的中医病机学及治法学内容。3实验研究研究目的:观察黄连人参对药对实验性2型糖尿病IR大鼠的治疗作用及机制。研究方法:以长期高糖高脂饮食喂养加小剂量链脲佐菌素(STZ)腹腔注射的方法复制实验性2型糖尿病IR大鼠动物模型,应用黄连人参对药对其进行干预,以吡格列酮作为阳性对照药,观察药物对实验性2型糖尿病IR大鼠糖代谢、脂代谢、胰岛素敏感性、胰腺病理形态学、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平、游离脂肪酸(FFA)水平和PPARγ基因表达等的影响。研究结果:①模型评价:成功复制了实验性2型糖尿病IR大鼠模型,该实验模型动物表现为高血糖、高胰岛素血症、高FFA和高水平TNF-α,其胰岛素作用指数(IAI)明显低于正常动物,不仅表现IR,且有部分胰岛β细胞功能受损,符合2型糖尿病IR临床特点。药物治疗后,其检测结果均有不同程度的改善,用以评价药物疗效结果可信。可操作性强,死亡率低,成功率高,经济成本适宜,为研究2型糖尿病及IR的理想载体。②基础药效研究:在成功建立实验性2型糖尿病IR大鼠模型的基础上,观察黄连人参对药对于实验性2型糖尿病IR大鼠糖、脂代谢以及胰腺病理形态学、主要肝功能指标改变的影响。糖代谢指标血清生化检测结果表明,黄连人参对药能够明显降低模型动物空腹血糖水平,
肖显超[2]2015年在《肥胖相关性胰岛素抵抗研究：从流行病学到基因组学》文中进行了进一步梳理研究背景：肥胖在全球呈蔓延趋势，是慢性非传染性疾病的重要危险因素，威胁人类的身心健康和生命。本地区肥胖和超重流行特点及危险因素等流行病学资料并不完善，对肥胖相关性胰岛素抵抗与糖脂代谢紊乱认识不足；另外，如何选择有效的早期筛查肥胖和胰岛素抵抗的简便方法尚有争议。胰岛素抵抗是多种肥胖相关性疾病的共同病理生理基础，然而其发生的分子机制尚不完全明确。研究目的：明确本地区肥胖流行现状及其相关危险因素；了解肥胖与糖脂代谢紊乱、心血管疾病等疾病的相关性和发生风险；分析肥胖与胰岛素抵抗的相关性；评价不同体脂测量指标筛查肥胖及其相关疾病的价值；明确本地区中老年人近年来糖尿病发病率及其相关危险因素；评价不同胰岛素抵抗指标预测糖尿病发生的价值；通过基因组学的研究方法筛选脂肪组织胰岛素抵抗的差异表达基因，进而探讨脂肪组织胰岛素抵抗发生的可能机制及胰岛素抵抗发生过程中糖脂代谢紊乱特点。方法：第一部分为横断面调查研究，随机抽取长春市10080名40岁以上成人，进行问卷调查、体格检查和实验室检查，且每位调查对象均要进行口服葡萄糖耐量试验；借助Epidata和Office软件对数据进行整理，通过PASW统计软件进行数据分析；计算肥胖和超重患病率，进行肥胖危险因素的Logistic多元回归分析，计算肥胖体质指标与糖脂代谢指标的偏相关系数r，绘制各个体质指标筛查ROC曲线，计算ROC曲线下面积；第二部分为前瞻性队列研究，从第一部分非糖尿病患者中随机抽取2500人进行随访，计算糖尿病发病率，绘制不同胰岛素抵抗指标预测糖尿病发生的ROC曲线，计算ROC曲线下面积；第叁部分为基因组学研究，从Gene Expression Omnibus（GEO）数据库中下载芯片数据，利用frozen robust multiarray analysis（fRMA）算法进行数据背景校正、标准化和汇总，通过芯片数据显着性分析（SAM）方法筛选出胰岛素抵抗与胰岛素敏感组的差异表达基因，假阳性错误率（FDR）控制在0.05水平，在Genecards数据库中确定差异表达基因的生物学意义，继而探讨胰岛素抵抗发生的可能分子机制。在各部分研究中，假设检验显着性标准α均取0.05，p<0.05表示差异有统计学意义。结果：第一部分横断面研究实际完成调查9571人，超重者占43.20%，肥胖者占18.83%；男性超重和肥胖人群发生胰岛素抵抗分别占40.9%和64.9%；女性超重和肥胖人群发生胰岛素抵抗分别占49.4%和73.2%；男性和女性BMI与HOMA-IR的偏相关系数r分别为0.378和0.313；男性BMI筛查胰岛素抵抗的ROC曲线下面积为0.752，女性BMI筛查胰岛素抵抗的ROC曲线下面积为0.725。第二部分实际完成随访2297人，共随访6730人年，共发生糖尿病191例，糖尿病发病率为2.83人/百人年；胰岛素抵抗者发生糖尿病的风险约为非胰岛素抵抗者的2.2倍，超重和肥胖人群约是正常体重人群的1.7和2.3倍，血清甘油叁酯边缘升高和高甘油叁酯血症人群约是正常甘油叁酯血症人群的1.2和2.0倍，血清高密度脂蛋白胆固醇降低人群约是非高密度脂蛋白胆固醇降低人群的1.7倍；HOMA-IR，TG/HDL-C，BMI和空腹胰岛素预测糖尿病发生的ROC曲线下面积分别为0.616，0.602，0.599，和0.576。第叁部分共纳入2项研究，共49例基因芯片数据标本，筛选出差异表达基因386个，上调表达330个，差异较显着的有IL1RN，PLA2G7和MMP9，与慢性炎症反应密切相关；下调表达56个，差异较显着的有SLC27A2，AGPAT9和ACACB，与脂肪合成密切相关。结论：长春市中老年人群是肥胖和超重的高发人群；胰岛素抵抗与肥胖关系密切。BMI是中老年男性人群筛查肥胖的最佳指标，而腰围和腰围身高比则是中老年女性的最佳筛查指标。长春市40岁以上成人糖尿病发病率高于其他地区研究结果；但糖尿病前期人群糖尿病发病率较低于其他地区研究结果。BMI可作为胰岛素抵抗的初筛指标，而TG/HDL-C可以作为联合HOMA-IR来评价肥胖人群的胰岛素抵抗程度并预测2型糖尿病的发生风险的另一指标。脂肪组织胰岛素抵抗发生与脂肪细胞炎症反应有关，炎症细胞浸润及炎症因子释放增加抑制脂肪细胞内胰岛素信号通路。脂肪组织胰岛素抵抗发生时，脂肪代谢紊乱是最主要的代谢异常表现，脂肪细胞内参与脂肪合成的相关酶系基因表达下调，抑制脂肪合成。
周焕娇[3]2017年在《电针与热量控制对胰岛素抵抗肥胖大鼠HPA轴功能的影响及机制研究》文中指出目的本研究选用高脂饲料诱导胰岛素抵抗肥胖大鼠为研究对象,采用电针与饮食热量控制为干预方法,以下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)为切入点,比较观察电针与热量控制对胰岛素抵抗肥胖大鼠的防治效应;从HPA轴负反馈调节功能和对脂肪棕色化影响出发,探讨电针联合热量控制防治胰岛素抵抗肥胖的可能作用机制。方法1.将100只Wistar雄性大鼠适应性喂养一周后,随机分为正常组20只和模型组80只。其中正常组喂以热量系数为3.8kcal/g的普通饲料,模型组喂以热量系数为5.4kcal/g的高脂饲料。两组分别喂养8周后,每组随机挑选5只大鼠行高胰岛素-正葡萄糖钳夹术测定大鼠的葡萄糖输注率(GIR),进行胰岛素敏感性评价。同时测量大鼠体重及肛鼻长,计算Lee’s值进行肥胖评定。大鼠造模成功后,每组再随机选取5只,进行第叁脑室微透析置管术,微透析置管植入后7天,进行脑脊液的透析采集,分别采集两组大鼠电针前与电针双侧“足叁里”和“丰隆”穴30min的透析液,用Elisa和高效液相方法对透析液中CRH、Glu及GABA的含量进行测定。2.第8周结束后,选取方法1模型组中体重较正常组体重增加20%以上的大鼠40只,随机分为模型组、热控组、电针组、电针+热控组(每组10只),同时选取正常组大鼠10只,进行8周如下处理。正常组继续普食喂养,模型组继续高脂喂养,热控组高脂喂养的同时每天给予30%热量控制,电针组高脂喂养的同时给予电针干预,电针+热控组在热量控制的同时给予电针干预。其中,电针干预方法为选取足叁里、丰隆、关元、中脘四穴进行针刺、接通电针仪(2Hz/1m A,10min),每周电针3次,持续8周;热控方法为每日称取模型组进食量,调整热控组和电针+热控组每日每只大鼠投食量为模型组进食量的70%。电针及饮食干预阶段,每2周称量并记录大鼠体重1次,电针及饮食干预6周后进行腹腔糖耐量(IPGTT)和腹腔胰岛素耐量(IPITT)监测。8周干预结束后取材,取血清,采用Elisa和生化方法检测脂质因子TG/TC/FFA和HPA轴激素CRH/ACTH/CORT的变化;取下丘脑组织,采用蛋白印迹和免疫荧光双标法观察CRH及GR蛋白在下丘脑表达及定位情况;取白色脂肪组织,采用HE染色观察各组脂肪组织形态变化,并用实时荧光定量技术观察各组脂肪GRm RNA及UCP1m RNA水平变化。结果1.胰岛素抵抗肥胖大鼠模型评价在高脂喂养第8周时,即模型组分组干预前,与正常组相比较,模型组大鼠体重、Lee’s指数均明显升高(P<0.05),葡萄糖输注率较正常组明显降低(P<0.01),而两组大鼠肛鼻长差异不明显(P>0.05)。2.微透析技术检测电针对胰岛素抵抗肥胖大鼠下丘脑神经内分泌因子的影响电针前,模型组脑脊液中CRH含量明显高于正常组(P<0.01),而电针30min后,模型组CRH水平较电针前明显降低(P<0.01),而正常组电针后CRH水平与电针前无明显变化(P>0.05)。电针前,模型组Glu水平及Glu/GABA比值明显高于正常组(P<0.01),而GABA水平较正常组降低(P<0.05);电针30min后,模型组Glu水平较电针前明显降低(P<0.01),而GABA较电针前变化不明显(P>0.05)。3.电针联合热量控制对胰岛素抵抗肥胖大鼠体重、糖耐量、胰岛素耐量脂质因子TG/TC/FFA及HPA轴相关激素CRH/ACTH/CORT的影响电针与热量控制干预后,正常组与模型组体重仍以较均匀的速度进行增长,而叁个干预组体重增长速度明显减缓,且热控组对大鼠体重增长抑制程度明显高于电针组,电针+热控组体重从干预第2周开始缓慢进行下降,至第8周时体重与正常组无明显差异(P>0.05)。模型组分别在注射葡萄糖和胰岛素后的第30min、60min、90min及120min血糖水平均明显高于正常组,糖耐量曲线下面积(IPGTT-AUC)及胰岛素耐量曲线下面积(IPITT-AUC)也显着高于正常组(P<0.01);而叁个电针与饮食干预组各时点的血糖水平较模型组偏低,糖耐量曲线下面积及胰岛素耐量曲线下面积也显着低于模型组(P<0.01),且电针组及电针+热控组降低程度明显高于热控组(P<0.05)。与正常组相比,模型组各脂质因子TG、TC及FFA均明显升高(P<0.01)。与模型组比较,电针与饮食叁个干预组TG、TC及FFA均明显下降,且电针组及电针+热控组降脂效果较热控组更明显,电针+热控联合干预效果优于单独电针或热控组(P<0.05)。与正常组比较,模型组HPA轴相关激素CRH、ACTH及CORT均显着升高,其差异具有统计学意义(P<0.01)。与模型组比较,电针与饮食叁个干预组HPA轴相关激素均明显下降,且电针组及电针+热控组效果明显优于热控组,电针+热控联合干预效果优于单独电针或热控组(P<0.05)。4.电针联合热量控制对胰岛素抵抗肥胖大鼠下丘脑CRH及GR蛋白表达的影响由免疫蛋白印迹结果观察到:与正常组比较,模型组CRH蛋白表达明显升高(P<0.01),而GR蛋白表达水平明显下降(P<0.01);与模型组比较,电针与饮食叁个干预组CRH蛋白水平明显下降,而GR蛋白表达明显增加(P<0.01),且电针+热控联合干预效果优于单独电针或热控组(P<0.05)。由免疫荧光双标结果观察到:在正常组中,CRH阳性细胞呈红色荧光,主要分布于PVN中大细胞神经元的细胞质中,偶见于细胞核中,而GR阳性细胞呈翠绿色荧光,主要分布于细胞质中,少数见于细胞核中,且大部分CRH和GR存在共定位。与正常组比较,模型组中CRH阳性细胞主要分布于细胞核中,且细胞个数较正常组明显增加,荧光亮度增强;而GR阳性细胞也主要分布于细胞核中,阳性细胞个数较正常组明显减少,荧光亮度减弱,且CRH/GR细胞数的比值较正常组明显增加。叁个电针与饮食干预组CRH阳性细胞在细胞核和细胞质中均有分布,且细胞个数较模型组明显减少;而GR阳性细胞在细胞核和细胞质中也均有分布,阳性细胞个数较模型组明显增加,且CRH/GR比值较模型组明显降低,尤其以电针+热控组CRH/GR降低幅度明显。5.电针联合热量控制对胰岛素抵抗肥胖大鼠白色脂肪组织GR及UCP1m RNA的影响由白色脂肪组织HE染色观察到:与正常组比较,模型组大鼠脂肪细胞数量明显减少,大小不均匀,细胞核多被挤压成新月或扁圆型,且细胞直径明显增加,其差异有统计学意义(P<0.05)。而与模型组比较,电针与饮食叁个干预组脂肪细胞数量明显增加、部分脂肪细胞直径明显减小,细胞壁及细胞核结构较完整,且电针+热控联合干预效果优于单独电针或热控组(P<0.05)。由实时荧光定量结果观察到:与正常组比较,模型组GRm RNA表达明显增加,而UCP1m RNA表达水平明显降低,其差异有统计学意义(P<0.01)。与模型组相比较,电针与饮食叁个干预组GRm RNA表达明显降低,而UCP1m RNA表达水平显着增加(P<0.01),且电针+热控组降低程度更为明显(P<0.05)。结论1.经高胰岛素-正葡萄糖钳夹术试验,证实本实验所采用的高脂喂养8周复制胰岛素抵抗肥胖模型大鼠是成功的;经第叁脑室微透析置管实时动态监测,证明长期高脂饮食可引起大鼠神经内分泌功能紊乱,而电针对胰岛素抵抗肥胖大鼠神经内分泌因子CRH/Glu/GABA有良性调整作用。2.电针与饮食的热量控制均可延缓大鼠体重增长速度,改善胰岛素抵抗大鼠胰岛素和糖耐量异常,降低肥胖大鼠血脂水平,下调HPA轴相关激素水平,且电针联合热控组改善效果明显优于单独电针或单独热控组,提示电针联合热量控制可能通过拮抗HPA轴兴奋性,改善胰岛素抵抗肥胖大鼠糖脂代谢紊乱和增强胰岛素敏感性。3.电针联合热量控制可显着上调胰岛素抵抗肥胖大鼠下丘脑室旁核内糖皮质激素受体(GR)的阳性表达,而下调室旁核内CRH神经元的阳性表达。表明电针联合热量控制可能通过调节胰岛素抵抗肥胖大鼠应激状态下GR的活性,经过下丘脑GC-GR/CRH途径调节HPA轴负反馈功能,抑制HPA轴兴奋性,起到抗应激损伤的作用。4.电针联合热量控制可显着降低内脏白色脂肪组织GR的阳性表达,而升高棕色化基因UCP1的表达,说明电针联合热量控制可有效促进白色脂肪棕色样变,其作用机制可能与改善HPA轴功能有关。
周建英[4]2007年在《脂肪细胞因子与肥胖和糖尿病的关系及人脂肪细胞中脂联素及其受体表达和干预的研究》文中进行了进一步梳理随着现代社会经济的发展和生活方式的改变，肥胖和糖尿病的发病率越来越高，已成为严重影响人类健康的世界公共卫生问题。两者均是遗传和环境等多因素共同作用的结果，为多基因多因素的慢性代谢性疾病。目前研究表明，在肥胖相关的众多代谢紊乱中，胰岛素抵抗是其中心环节，也是肥胖和2型糖尿病共同的发病基础，因此改善胰岛素抵抗是肥胖和2型糖尿病治疗的关键之一。脂肪组织作为新型的内分泌组织，其分泌的许多脂肪细胞因子对体内代谢平衡有着不可或缺的作用。尤其是近年来发现的脂联素，作为目前唯一经研究证实对人体具有保护作用的脂肪细胞因子，对改善胰岛素抵抗具有不可低估的作用。脂联素及其受体与胰岛素敏感性存在密切联系，对其的深入研究将为控制肥胖患者的代谢紊乱提供新的治疗靶点。而腹脂素(Visfatin)是最近发现的一种新的脂肪细胞因子，主要由内脏脂肪分泌产生，它不仅具有类胰岛素活性，还能够促进脂肪的分化、合成和聚集，很可能是联系肥胖和糖尿病之间的未知环节。本实验组从整体水平对单纯性肥胖、糖尿病患者血清脂肪细胞因子(Visfatin和脂联素等)水平进行了研究，并和正常对照组对比，探讨脂肪细胞因子在单纯性肥胖及糖尿病患者血清中的水平变化，并分析其与肥胖程度、类型以及胰岛素抵抗等之间的相互关系。结果发现：①单纯性肥胖和糖尿病患者组血清Visfatin及瘦素水平高于正常对照组，而脂联素水平明显降低(P＜0.05)。②糖尿病患者血清Visfatin、瘦素及脂联素水平与单纯肥胖组相比差异无显着统计学意义(P=0.450)。③Visfatin与BMI、腰围、腰臀比、瘦素呈正相关，与脂联素呈负相关。④腰围可较好地预测Visfatin水平。表明Visfatin及瘦素在单纯性肥胖和糖尿病患者中明显升高，而脂联素降低，其表达水平与肥胖程度及肥胖类型密切相关。噻唑烷二酮类药物(TZDs)吡格列酮能增加胰岛素敏感性，临床上被用于治疗糖尿病，改善胰岛素抵抗，但其可使脂肪积聚增多，而肥胖与胰岛素抵抗具有高度相关性，造成了治疗上的矛盾。本实验组成功建立了人前体脂肪细胞的原代体外培养方法和诱导分化方案，在此基础上实行药物干预，从细胞水平研究吡格列酮对人脂肪细胞增殖和分化的影响，从分子水平探讨其对脂联素及其受体表达的影响及机制，以期为其临床应用提供理论依据。结果表明吡格列酮能显着促进人网膜前体脂肪细胞的增殖和分化，并可使人脂肪细胞脂联素及其受体的表达水平增加，改善腹内型肥胖，从而增加胰岛素敏感性。
曾惠娴[5]2017年在《2型糖尿病及肥胖患者血浆白细胞衍生趋化因子2水平及其与胰岛素抵抗的相关性研究》文中进行了进一步梳理研究背景在我国,糖尿病及肥胖患病率呈高速发展的趋势,成为严重威胁人民健康的慢性非传染性疾病。糖尿病是一种由遗传及环境等多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。超重和肥胖明显增加糖尿病前期及糖尿病的患病率。2型糖尿病的主要发病机制为胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗。作为2型糖尿病和肥胖的共同特征,胰岛素抵抗的直接结果为高胰岛素血症。在糖尿病发病初期阶段,从病理生理学角度进行防治,可在有效调节血糖水平基础上改善机体的胰岛素抵抗状态,延缓糖尿病进展。随着对脂肪组织、肌肉组织及肝脏参与调节能量代谢平衡的机制研究不断深入,越来越多的研究认为肝脏可分泌多种参与糖脂代谢的肝脏因子,肝脏因子在胰岛素抵抗的发生发展中起到加速或延缓的作用。白细胞衍生趋化因子2(leukocyte cell-derived chemotaxin 2,LECT2)是一新发现的肝脏因子,由人类LECT2基因编码,主要在肝细胞表达和分泌入血。近期有研究表明LECT2参与糖代谢,可能对调节胰岛素敏感性具有重要作用;然而既有研究大多停留在基础研究阶段,临床研究尚少。胰岛素抵抗作为2型糖尿病及肥胖的重要发病机制之一,研究循环中LECT2水平与血糖、血脂、胰岛素抵抗的关系将可能是揭开LECT2参与糖脂代谢和2型糖尿病及肥胖发生发展机制的一个新的切入点。目的观察不同体重指数的新诊断2型糖尿病患者以及正常对照组人群血浆白细胞衍生趋化因子2(LECT2)的表达差异,并分析血浆白细胞衍生趋化因子2水平与糖脂代谢及胰岛素抵抗的相关性,初步探讨白细胞衍生趋化因子2在2型糖尿病及肥胖发生发展中的作用。方法2016年01月至2016年12月在我院纳入173例研究对象,其中新诊断2型糖尿病患者93例,另按照年龄、性别匹配选取80例健康体检者作为正常对照组。进一步按照以BMI≥24kg/m2为切点将2型糖尿病组及正常对照组各分为正常体重(BMI<24kg/m2)、超重/肥胖(BMI≥24kg/m2)两个亚组。采集人口学资料及病史,测量身高、体重、血压、腰围、臀围,计算体重指数(BMI)和腰臀比(WHR)。测定空腹血糖(FPG)、胰岛素(FIns)、C肽、糖化血红蛋白(HbA1c)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、甘油叁酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、尿酸等生化指标。采用胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛素分泌指数(HOMA-%β)分别评估胰岛素抵抗及胰岛β细胞分泌功能。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆LECT2、胎球蛋白A(Fetuin-A)的浓度。结果1.2型糖尿病组患者血浆LECT2浓度显着高于正常对照组[(30.30±9.64)ng/ml vs.(23.23±5.23)ng/ml,P<0.01);2型糖尿病及正常对照组中超重/肥胖患者血浆LECT2浓度均显着高于正常体重者;腹型肥胖组患者血浆LECT2浓度显着高于非腹型肥胖组(均P<0.05)。2.偏相关分析表明,校正性别、年龄、BMI后,血浆LECT2与FPG、FIns、空腹 C 肽、HbA1c、AST、TG、HOMA-IR、Fetuin-A 呈正相关(均 P<0.05),与HDL、HOMA-%β、QUICKI指数呈负相关(均P<0.05)。多元逐步回归分析显示,HDL-C、HOMA-IR、BMI、FIns、TG是血浆LECT2浓度的独立影响因素。3.二分类Logistic回归分析发现,血浆LECT2水平高的个体,2型糖尿病及超重肥胖的发病风险显着上升,矫正OR值分别为1.15及1.11。4.ROC曲线分析示:血浆LECT2预测2型糖尿病发生的临界值是28.75ng/ml,曲线下面积为 0.721(95%CI 0.65-0.78,P<0.01),敏感性为 51.6%,特异性为86.2%。结论2型糖尿病及肥胖患者血浆LECT2浓度均显着高于正常对照者,且与糖脂代谢及胰岛素抵抗密切相关。高浓度的LECT2是2型糖尿病及肥胖发病的危险因素,LECT2可能参与2型糖尿病及肥胖的发生发展。
王炳源[6]2018年在《农村成年人群不同肥胖和代谢类型与2型糖尿病关系的队列研究》文中认为2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)作为糖尿病的主要类型,已成为全球重要的公共卫生问题。虽然超重/肥胖会引发一系列的代谢异常,从而增加T2DM的发病风险,但不同人群的研究均发现存在一定比例的代谢正常超重/肥胖(Metabolically healthy overweight/obesity,MHO)人群和正常体重代谢异常(Metabolically obese but normal weight,MONW)人群。目前中国农村人群中有关MHO和MONW的患病率及其影响因素研究,MHO和MONW与T2DM的发病关联,以及肥胖与代谢危险因素的交互作用对T2DM发病影响的研究证据十分有限。虽然MONW可显着增加T2DM的发病风险,但缺乏正常体重人群中预防T2DM的研究。本研究在已经建立的中国农村队列人群的基础上对上述问题进行深入探讨。目的1.探索基线人群中MHO和MONW的患病率及其影响因素;2.分别采用体重指数(Body mass Index,BMI)和腰身比(Waist-to-height ratio,WHtR)定义肥胖,将不含有任何代谢指标异常(血糖、血压、甘油叁酯[Triglyceride,TG]、高密度脂蛋白胆固醇[High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C])的人群定义为代谢正常,探讨BMI、WHtR、代谢异常组分、不同肥胖和代谢类型以及肥胖与不同代谢危险因素的交互作用与T2DM的发病关联;3.在正常BMI人群中建立T2DM发病风险的预测模型。研究对象和方法第一部分内容采用现况研究设计,于2007-2008年采用整群随机抽样的方法选择年龄在18岁以上的20194名河南农村社区人群作为研究对象,排除715名低体重人群及93名肥胖指标及血脂指标缺失者后,最终纳入分析的样本含量为19386例。以2010年第六次全国人口普查18岁以上人群为标准人口,采用直接标化法计算年龄标化的MHO和MONW的患病率。采用logistic回归分析MHO和MONW患病率的影响因素,应用比值比(Odds ratio,OR)和95%置信区间(95%Confidence interval,95%CI)测量各因素与MHO和MONW的关联强度。第二部分内容采用前瞻性队列研究设计,基线研究和随访研究分别在2007-2008年和2013-2014年完成,随访率为85.5%,平均随访时间为6.0年。本研究的数据分析在11862例无基线低体重、基线糖尿病、且无肥胖测量指标或生化指标缺失的人群中进行。基线时BMI、WHtR、代谢异常组分、不同肥胖和代谢类型与T2DM的发病关联采用Cox比例风险回归模型评估,关联强度用风险比(Hazard ratio,HR)和95%CI表示。采用敏感性分析评估上述结果的稳健性。分别采用相乘模型和相加模型分析BMI或WHtR与不同代谢危险因素之间的交互作用与T2DM的发病关联。第叁部分内容采用前瞻性队列研究设计,在第二部分内容的基础上,选取5706例正常BMI(18.5~23.9 kg/m~2)人群,建立T2DM发病的预测模型。首先,对正常体重人群中影响T2DM发病的危险因素进行单因素Cox回归分析,筛选P<0.05的变量进行多因素Cox回归分析。在进行多因素Cox回归分析时,分别采用逐步回归法(模型1)和LASSO自变量选择法(模型2)进行变量选择,分别建模。LASSO的调整变量“λ”通过10倍交叉验证确定。然后,分别采用模型的区分度(C统计量)和校准度对2个模型进行评估,并采用Bootstrap法对模型进行内部验证。最后,择优进行模型的可视化(列线图)和赋分。结果1.基线MHO和MONW的标化患病率分别为4.60%和37.07%。无论在男性或女性人群中,MHO和MONW的标化患病率均随着年龄的增长而逐渐降低。与代谢异常超重/肥胖(Metabolically abnormal overweight/obesity,MAO)相比,MHO与男性、低年龄组(18-39岁)、重度体力活动、正常睡眠时间(6-8小时)、腰围正常和WHtR正常有关。与正常体重代谢正常(Metabolically healthy and normal weight,MHNW)相比,女性、40-59岁和≥60岁、轻度体力活动、不饮酒、腰围异常和WHtR异常是MONW的危险因素。2.无论采用BMI或WHtR定义肥胖,MHO人群发生T2DM的风险与MHNW人群相比,差异均无统计学意义,aHR和95%CI分别为1.80(0.78-4.16)和1.60(0.70-3.65);与MHNW人群相比,MONW人群可显着增加T2DM的发病风险,其aHR和95%CI分别为4.36(2.53-7.53)和3.62(2.04-6.45);MAO人群可显着增加T2DM的发病风险,aHR和95%CI分别为10.01(5.87-17.06)和9.59(5.51-16.67)。敏感性分析结论与上述结论一致。采用BMI或WHt R定义时,基线MHO人群在6年随访时的代谢相关指标、空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗水平优于或近似等于MAO人群,但却显着劣于MHNW人群。交互作用分析结果显示,BMI超重/肥胖与高血压、TG异常、空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)异常和代谢异常存在相加交互作用(协同效应);WHt R肥胖与高血压、TG异常、HDL-C异常、FPG异常和代谢异常均存在相加交互作用(协同效应)。3.在正常BMI人群中建立T2DM发病的预测模型结果显示,模型1共筛选出5个自变量,分别是:年龄、饮茶、BMI、FPG和TG;模型2共筛选出3个变量,分别是:年龄、FPG和TG。通过对模型1和模型2进行比较发现,模型1和模型2的C统计量差异无统计学意义(模型1 vs.模型2:0.811 vs.0.803,P=0.062),且模型1和模型2均有较好的校准度。内部验证结果发现,模型1和模型2的C统计量和校准度斜率的校正值与模型的原始值相近,提示模型1和模型2均具有较好的内部一致性。结论1.与MAO相比,MHO的代谢正常状态与年轻男性、正常睡眠时间、重度体力活动和无中心性肥胖有关。与MHNW相比,MONW的代谢异常状态与老年女性、轻度体力活动和中心性肥胖有关。饮酒对MONW患病率的影响需要在其他研究中进一步开展。2.虽然与MHNW相比,MHO增加T2DM的发病风险无统计学意义,但MHO人群在6年随访时的代谢相关指标明显劣于MHNW人群,且肥胖和不同代谢危险因素之间存在相加交互作用(协同效应)。因此,MHO并非真正意义上的“代谢健康”状态。无论采用哪种肥胖标准,MONW均显着增加T2DM的发病风险。3.模型2纳入的3个变量就可达到模型1纳入5个变量的预测效果,模型2优于模型1。在正常BMI人群中,年龄、BMI、FPG、TG和饮茶均为T2DM发病风险的影响因素,但主要的影响因素是年龄、FPG和TG。
李坚旭[7]2013年在《肥胖儿童外周血Obestatin、Ghrelin与胰岛素抵抗的关系》文中认为研究背景肥胖(obesity)是由于机体能量摄入长期超过人体的消耗,使体内脂肪过度积聚,体重超过了一定范围的一种慢性营养障碍性疾病。在全球呈流行趋势,且低龄化趋势日益明显,全球学前儿童超重及肥胖的发生率已从1990年的4.2%上升至2010年的6.7%;我国儿童肥胖亦呈日益增长趋势,2000年我国7-22岁汉族城市男生、城市女生、乡村男生、乡村女生肥胖检出率分别为4.37%、2.32%、1.46%和0.92%,而到2010年,城乡男女生肥胖检出率分别上升至13.33%、5.64%、7.83%、3.78%。其中单纯性肥胖占儿童肥胖的95-97%,其发病与多种因素有关,如摄食过多、活动过少、遗传因素、环境因素、出生体重、性别因素等。儿童肥胖不仅直接损伤儿童的心肺功能,而且可引起儿童严重的心理障碍、精神压力和行为异常。儿童肥胖若不加干预,可发展为成人肥胖,并成为高血压、糖尿病等慢性病明确的危险因素之一。肥胖发生的年龄越早,肥胖的程度越高,发生有关疾病的危险越大。儿童早期是脂肪细胞生长的活跃期,也是生活方式最初的形成期,对于肥胖的发生和预防极为关键,肥胖儿童存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症,引起葡萄糖摄取、糖原合成增多；脂肪分解减少而合成增加、摄入增多；以及蛋白质合成增多。同时胰岛素抵抗加重了胰岛β细胞负担,因此肥胖儿童易患Ⅱ型糖尿病。胰岛素抵抗(Insulin Resistance)是指正常血浓度的胰岛素有效地促进外周葡萄糖摄取、抑制肝糖输出和抑制极低密度脂蛋白(Very Low Density Lipoprotein)输出的能力受损。通过胰岛素和血糖水平来证实,常用的为稳态模型胰岛素抵抗(Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance)指数。一般认为肥胖儿童存在不同程度的IR现象,主要表现为高胰岛素血症。随着对IR研究的不断深入,肥胖与IR相关因素的探索已备受关注。目前的研究显示,越来越多的脂肪细胞因子如瘦素、脂联素、抵抗素、白细胞介素6等在肥胖及胰岛素抵抗中发挥重要的作用,同时胃肠肽obestatin、ghrelin等与肥胖及胰岛素抵抗的关系也是关注的课题之一。Ghrelin (胃生长素)是1999年日本科学家Kojima等在小鼠和人胃内分泌细胞及下丘脑弓状核中新发现的,研究发现其是一个重要的食欲和体重调节激素,可通过促进食欲,增加摄食量,以及影响物质和能量代谢的各个方面,导致体重增加、脂肪积累和肥胖。动物实验亦显示直接给予外源性ghrelin可以明显增加大鼠或小鼠的摄食量并导致肥胖。Asakawa等发现高脂饮食的状态下,给予ghrelin的小鼠胰岛素水平较对照组显着升高,并且胆固醇水平也显着升高,这提示ghrelin可能引起或加重胰岛素抵抗及脂代谢紊乱,进而导致肥胖。流行病学研究显示,低浓度ghrelin与胰岛素抵抗、高血压、Ⅱ型糖尿病密切相关。Obestatin(肥胖抑制素)是2005年zhang等从大鼠胃组织中分离纯化了的一种活性肽并发现其也存在于血循环中,在啮齿类动物实验中,腹腔或脑室内注射obestatin可抑制机体摄入食物、抑制体重增加,延长小鼠的胃排空时间、减少肠收缩频率,抵消了ghrelin的促进作用,有研究发现肥胖组空腹obestatin浓度显着降低。糖耐量受损和非肥胖型Ⅱ型糖尿病者空腹obestatin血浆浓度明显降低,且无性别差异,与胰岛素抵抗有关。空腹肥胖抑制素水平与BMIBody Mass Index)和基础胰岛素水平呈负相关。目前在肥胖儿童外周血obestatin及ghrelin浓度的改变及与胰岛素抵抗的关系尚没有太多的报道,有待进一步广泛研究,对obestatin及ghrelin的病理生理意义的研究,将有助于认识糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖等疾病的新机制和探寻其防治的新措施。研究目的通过检测单纯性肥胖儿童的血清ghrelin、obestatin浓度、ghrelin/obestatin比值及BMI、腰围(WC)、腰臀比(WHR)、血脂、IR的水平并作相关性分析及多元逐步回归分析,以探讨肥胖儿童ghrelin、obestatin、ghrelin/obestatin比值与胰岛素抵抗、BMI、WC、WHR、血脂的关系。方法1、对象选择2011年1月-2012年12月在深圳市妇幼保健院儿科内分泌门诊就诊的单纯性肥胖儿童50例(肥胖组),其中男31例,女19例；年龄2.25-13.00岁,平均(8.10±3.13)岁。经体格检查、腹部B超、内分泌、肝、肾功能等检查,排除了其他内分泌病、遗传代谢病及中枢神经系统疾病引起的继发性肥胖,身高在同年龄同性别组正常范围内。肥胖诊断标准为与成年人界值点接轨的中国2-18岁儿童超重、肥胖筛查BMI界值点法。另选择同期在本院体检健康的儿童30例为正常对照组,其中男14例,女16例；年龄2.50-12.83岁,平均(7.22±2.83)岁,经体检及实验室检查排除肝、肾、肺、内分泌等疾病及营养不良。两组间年龄、性别无统计学差异。2、体格指标测量对所有研究对象均记录其性别、年龄,所有受试者于清晨8-9时空腹脱鞋帽,穿单衣,测量身高、体质量、血压、腰围和臀围等,计算其BMI=体重(Kg)/身高2(m2)、WHR=腰围(cm)/臀围(cm)。3、标本采集及实验室检测受试者均隔夜禁食后于清晨8-9时空腹抽取静脉血4m1,分离血清后立即上机检测血清胰岛素(FINS)、糖(FBG)、胆固醇(TC)、叁酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和ALT、AST等。FINS采用全自动萤光免疫分析系统测定,FBG、TC、TG、 HDLC、LDLC、ALT、AST采用全自动生化测定仪测定,以稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)公式计算IR值(IR=FINS×FBG/22.5)。余血清置于-70℃冰箱保存,血清obestatin及ghrelin浓度采用放射免疫法检测,试剂盒由美国millipore公司提供,仪器为中核集团西安核仪器厂生产的XH6020型全自动γ计数器,均由专人检测。4、统计学处理统计分析采用SPSS13.0软件,检验数据是否呈正态分布,偏态分布数据以中位数(P25,P75)表示,正态分布数据采用X±S表示；HOME-IR为非正态分布,转换为自然对数按照正态分布比较。两组比较：正态分布采用两独立样本t检验(由于大部分医学生理指标均为正态分布,本研究样本量较小,虽然不满足正态分布,腰围、血脂、血糖亦均视为正态分布),偏态分布资料用秩和检验；计数资料组间比较用,检验,相关性分析采用偏相关分析,控制因素为年龄。多元相关分析采用多元逐步回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。结果1、单纯性肥胖组及健康对照组的性别、年龄无显着统计学差异，X2/t=1.250、1.623,P=0.264、0.210；单纯性肥胖组BMI、WC、WHR分别为24.17±3.70kg/m2,78.29±12.24cm,0.94±0.05,明显高于健康对照组16.37±2.13kg/m2,57.83+7.99cm,0.87±0.06,t=11.960、9.040、5.490,P均<0.001,差异有统计学意义。2、单纯性肥胖组及健康对照组儿童空腹血糖分别为4.91±0.49mmol/L,5.09±0.79mmol/L,t=-1.122, P=0.268,无显着性差异；单纯性肥胖组FINS为116.24(61.57,150.66)pmol/L, Ln(IR)为3.08±0.66,明显高于健康对照组的57.58(35.57,106.74)pmol/L和2.53±0.76,Z/t=-3.399、3.43,P均=0.001；单纯性肥胖组血TC、TG和LDL-C分别为3.97±0.90mmol/L、1.34±0.91mmol/L,2.32±0.76mmol/L,明显高于健康对照组的3.50±1.08mmol/L、0.99±0.53mmol/L和1.83±0.69mmol/L,t=2.187、2.148、2.886,P=0.032、0.035、0.005,差异有统计学意义；两组HDL-C无显着差异,t=1.131,P=0.265。HOMA-IR值与BMI、WC、WHR、血TG呈正相关,r分别=0.390、0.337、0.223、0.405,P=0.000、0.000、0.039、0.000,有显着统计学意义；与TC、HDL-C、LDL-C无相关性。3、单纯性肥胖组血清obestatin浓度为414.234±117.876pg/L,明显低于健康对照组485.109±140.498pg/L,t=-2.421,P=0.018,差异有显着统计学意义。血obestatin与FINS、HOMA-IR、ghrelin有显着相关,r=-0.365,-0.336,0.401,P=0.001,0.002,0.000；与BMI、WC、WHR、TG、TC、HDL-C、LDL-C无相关性。4、单纯性肥胖儿童血清ghrelin浓度为54.800(42.854,68.467)pg/L,明显低于健康对照组儿童84.420(53.840,141.293)pg/L,Z=-2.772,P=0.006,差异有显着统计学意义。血ghrelin与BMI、WC、WHR、HDL-C、Ln(IR)有显着相关性,r=-0.260,-0.259,-0.256,-0.233,-0.311,P=0.021,0.021,0.023,0.039,0.005；而与WC、TG、TC、FINS、LDL-C无相关性。5、单纯性肥胖儿童血清ghrelin/obestatin比值为0.140(0.104,0.200),健康对照组儿童为0.164(0.118,0.304),Z=-1.958,P=0.05,差异无显着统计学意义。血ghrelin/obestatin与BMI、WHR有显着相关性,r=-0.292,-0.237,P=0.009,0.036；而与WC、WHR、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Ln(IR)无相关性。6、多元逐步回归分析显示BMI为影响ghrelin最为显着的因素,标准化回归系数为0.351,调整R2=0.112,回归方程为ghrelin=178.586-4.561BMI。结论1、单纯性肥胖儿童存在胰岛素抵抗现象；同时存在体质量指数、腰围、腰臀比和血脂紊乱,主要是血TC、TG、LDL-C升高。2、单纯性肥胖儿童血obestatin、ghrelin均明显降低,两者呈正相关,且分别与FINS、Ln(IR)及BMI、WC、WHR、HDL-C、Ln(IR)相关。表明它们与肥胖儿童胰岛素抵抗和／或胰岛素水平有关,可能在肥胖儿童胰岛素水平、胰岛素抵抗及肥胖的发生发展中发挥重要的作用。3、单纯性肥胖儿童胰岛素抵抗与BMI、WC、WHR、血TG均呈正相关,与obestatin、ghrelin呈负相关。控制BMI、WC、血脂紊乱、提升obestatin、ghrelin水平,有利于控制肥胖胰岛素抵抗的发生、发展。4、ghrelin/obestatin与WHR有显着相关性,表明其与儿童肥胖特别是腹型肥胖存在一定关系。
张姗姗[8]2016年在《二甲双胍对雌鼠性早熟伴胰岛素抵抗与脂肪芳香化酶作用的研究》文中提出目的:1.建立性早熟伴胰岛素抵抗雌鼠模型,测定雌二醇水平及其脂肪组织中芳香化酶表达、mRNA转录水平,应用二甲双胍进行药物干预后测定雌激素水平及脂肪组织芳香化酶表达变化,并与对照组进行比较。探讨二甲双胍在改善糖代谢、脂代谢及胰岛素抵抗的同时,对雌激素水平及脂肪组织芳香化酶表达的影响,为临床应用二甲双胍治疗胰岛素抵抗的同时改善女童性早熟提供更多理论依据。2.应用细胞培养技术建立3T3-L1胰岛素抵抗脂肪细胞模型,以不同浓度二甲双胍进行实验干预,并以丙酸睾酮作为催化反应底物,观察脂肪细胞在胰岛素抵抗情况下芳香化酶表达及其活性,同时观察二甲双胍干预对芳香化酶表达的影响是否与MEK/ERK信号通路有关,并进一步讨论其干预的分子水平机制。方法:1.正常断乳(21天)SD雌性幼鼠45只,随机分为普通饮食组(NC组10只)和高脂饮食组(FC组35只),每日观察雌鼠阴门开启情况并记录阴门开启日龄。对比NC组阴门开启日龄,将FC组分为阴门早开组即性早熟组(FC-P组),对其进行称重、取血测雌二醇及空腹胰岛素水平,行OGTT并测定各时间点血糖,结果显示存在胰岛素抵抗,证明性早熟伴胰岛素抵抗雌鼠造模成功,并将其随机分为模型组(IR组)、低剂量治疗组(IR-L组)和高剂量治疗组(IR-H组)。治疗组分别给予不同剂量二甲双胍(Metformin,Met)灌胃治疗6周。测量给药前后大鼠的体重,并在实验结束时取血检测各组大鼠的空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、雌二醇(E2)、总胆固醇(TC)、甘油叁酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL),计算稳态模型胰岛抵抗指数(HOMA-IR);处死各组大鼠并取肾周及卵巢周围脂肪进行称重,计算脂体比;应用蛋白免疫印迹法(western blot)及实时荧光定量(RT-PCR)检测脂肪组织中芳香化酶的表达及其mRNA转录水平。2.应用细胞培养技术对3T3-L1前脂肪细胞进行培养以及诱导分化。参考相关文献对前脂肪细胞的分化方法,对细胞进行诱导分化:将培养状态良好的3T3-L1前脂肪细胞接种于培养皿,加入含地塞米松、胰岛素、3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(ibmx)的培养液进行逐步诱导分化,至第9天90%以上的细胞呈成熟脂肪细胞表型,可用于后续试验。细胞内可见明显脂滴,采用油红o染色法进行成熟脂肪细胞鉴定。胰岛素抵抗脂肪细胞模型的建立:对已经诱导分化成熟的3t3-l1脂肪细胞进行分组处理,采用高糖/高胰岛素处理脂肪细胞,测定培养液上清中葡萄糖含量并计算其消耗量,以葡萄糖消耗量及消耗率反映脂肪细胞胰岛素抵抗程度。在成功建立胰岛素抵抗脂肪细胞模型基础上,观察细胞中芳香化酶表达、基因转录水平的变化,以及不同浓度二甲双胍对其影响:设空白对照组、胰岛素抵抗模型组、不同浓度二甲双胍干预组(10-5、10-4、10-3mol/l)。药物处理48h后应用westernblot及rt-pcr方法检测各组脂肪细胞中芳香化酶的表达及其mrna转录水平;同时应用酶联免疫方法,以丙酸睾酮为底物,测定各组培养液中雌二醇浓度,以了解各组细胞中芳香化酶催化活性。在胰岛素抵抗脂肪细胞模型+10-3mol/l二甲双胍组中加入mek抑制剂(pd98059),观察加入pd98059后芳香化酶表达、mrna转录水平变化。结果:1.高脂饲料喂养的雌鼠可出现性早熟、肥胖,表现为阴门开启时间提前、体重及体内雌激素水平升高(p<0.05);并同时伴有胰岛素抵抗。二甲双胍可降低胰岛素抵抗雌鼠体重、内脏脂肪重量及脂体比(p<0.05)。二甲双胍在调节糖、脂代谢的同时改善胰岛素抵抗、降低雌鼠体内雌激素水平(p<0.05);且二甲双胍呈剂量依赖性下调糖代谢指标及雌激素水平。性早熟伴胰岛素抵抗雌鼠脂肪组织芳香化酶表达及基因转录水平均较正常饮食雌鼠升高,二甲双胍呈剂量依赖性下调性早熟伴胰岛素抵抗雌鼠脂肪组织芳香化酶表达及其基因转录水平(p<0.05)。2.采用高糖/高胰岛素培养方法,可将诱导分化成熟的3t3-l1脂肪细胞建立为胰岛素抵抗脂肪细胞模型。胰岛素抵抗脂肪细胞中芳香化酶表达量升高,二甲双胍呈剂量依赖性下调胰岛素抵抗脂肪细胞中芳香化酶的表达及雌激素的产生(p<0.05)。加入mek抑制剂后,二甲双胍下调胰岛素抵抗脂肪细胞芳香化酶的作用减弱。结论:1.高脂饲料喂养的雌鼠可出现性早熟、肥胖及胰岛素抵抗。2.二甲双胍在调节性早熟伴胰岛素抵抗雌鼠糖、脂代谢的同时,改善其胰岛素抵抗。3.胰岛素抵抗状态下雌二醇水平升高,脂肪组织及脂肪细胞芳香化酶表达水平升高4.二甲双胍呈剂量依赖性下调胰岛素抵抗状态下脂肪组织和脂肪细胞中芳香化酶的表达及其基因转录水平。5.二甲双胍呈剂量依赖性下调胰岛素抵抗状态下升高的雌激素水平。6.二甲双胍可能通过MEK/ERK信号通路下调胰岛素抵抗脂肪细胞中芳香化酶的表达。
高珊[9]2007年在《2型糖尿病一级亲属脂肪细胞因子与胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能的相关性研究》文中提出研究目的：通过对2型糖尿病(Type2 diabetcs mcllitus，T2DM)的不同糖代谢状态的一级亲属与无糖尿病家族史的正常人群进行对比研究，旨在了解中国人群IR和胰岛素分泌在T2DM自然病程中的变化规律及其在T2DM发病中的作用；同时通过观察脂肪细胞因子谱，包括瘦素(Leptin，LEP)、脂联素(Adiponectin，APN)、抵抗素(Resitin，RES)、内脂素(Visfatin，VIS)和视黄醇结合蛋白-4(Retinol-binding protein-4，RBP-4)等在不同糖代谢状态下的变化特征，了解其与IR和胰岛β细胞功能的关系，探讨上述脂肪细胞因子在T2DM发病中的作用以及临床检测的意义。同时对比研究环境因素对IR及脂肪细胞因子的影响，探讨吸烟等环境因素在T2DM发病中的作用和可能的机制。方法：收集既往无糖耐量异常史的T2DM一级亲属，经75克葡萄糖耐量试验分为糖耐量正常(NGT)组174例、空腹血糖受损(IFG)或糖耐量低减(IGT)组共55例，以及12例新发T2DM与同期收集的59例新发T2DM合并为新发糖尿病组(T2DM)；同时为比较作为T2DM高危人群的糖尿病一级亲属糖耐量正常时胰岛素敏感性及胰岛分泌功能和脂肪细胞因子的差别，分析遗传因素的影响，收集上述一级亲属配偶或亲友中无糖尿病家族史的糖耐量正常者114例作为正常对照组(NC)。酶联免疫法测定上述人群的血清真胰岛素(True insulin，TI)、胰岛素原(Proinsulin，PI)、瘦素、脂联素、抵抗素和内脂素水平，放射免疫法测定血清RBP-4。用HOMA-IR评价IR状态，以HOMA-8及空腹PI和PI/TI比值评价β细胞功能。同时进行人体测量学、脂质代谢、肝肾功能、血尿酸及生活习惯的调查。结果：(1)胰岛素抵抗状态：从NC至NGT、IGT/IFG到T2DM组进行性加重，四组HOMA-IR分别为1.34±0.72、1.67±1.49、2.22±1.44和3.24±2.85(F=22.6，p＜0.001)；(2)胰岛β细胞分泌功能：从NC至NGT、IGT/IFG到T2DM组，以空腹胰岛素原(FPI)评价，四组1nFPI分别为1.4±0.6、1.9±0.6、2.2±0.7和2.8±0.8，从NC组到DN组进行性递增(p＜0.001)；以空腹PI/TI评价，四组分别为0.12±0.07、0.18±0.12、0.20±0.15和0.49±0.50，显示分泌缺陷持续加重(p＜0.001)；但以HOMA-β评价，到DM组才见显着下降(1nHOMA-β：NC组为4.40±0.60、NGT 4.53±0.61、IGT/IFG 4.39±0.72，DM组为3.38±0.96)。(3)血清瘦素水平从NC组到DM组逐渐增高(p＜0.001)，瘦素水平与HOMA-IR(r=0.35，p＜0.001)、HOMA-β(r=0.30，p＜0.001)和空腹PI(r=0.27，p＜0.001)均呈显着正相关；(4)血清脂联素水平进行性降低(分别为20.5±12.5ug/ml、16.7±11.2ug/ml、13.2±7.7ug/ml和10.5±5.6ug/ml，p＜0.001)，与HOMA-IR(r=-0.41和空腹PI(r=0.36)显着负相关(均p＜0.001)。同时，以脂联素/瘦素比值评价，从NC到NGT、DM组进性行降低，与HOMA-IR(r=-0.57)、HOMA-β(r=-0.28)和空腹PI(r=-0.41)显着负相关(均为p＜0.001)。此外，脂联素/瘦素比值还与血脂异常、肥胖及代谢综合征组分的聚集密切相关。(5)血清抵抗素水平各组间无统计学差异(分别为14.7±9.3ng/ml、15.0±11.8ng/ml、14.4±7.5ng/ml和13.4±6.0ng/ml，p＞0.05)，与HOMA-IR、HOMA-β和肥胖指标均未见相关性(p＞0.05)。(6)血清内脂素水平从NC到DM，四组分别为41.4±12.9ng/ml、35.9±11.1ng/ml、33.5±10.4ng/ml和32.5±10.6ng/ml，DM组、IGT/IFG组及NGT组较NC组降低(p＜0.05)；DN组、IGT/IFG组及NGT组之间无统计学差异。血清内脂素水平与HOMA-IR、肥胖指标未见相关性(p＞0.05)，与空腹和2小时血糖、血压负相关(p＜0.05)。(7)血清RBP-4水平分别18.2±7.2ug/ml、21.6±8.0ug/ml、23.8±9.3ug/ml和25.6±8.7ug/ml，从NC至NGT至IGT/IFG进行性升高(p＜0.001)，但IGT/IFG与DM组间的差异无统计学意义；血清RBP-4与HOMA-IR(r=0.21，p＜0.001)、FPI(r=0.24，p＜0.001)空腹PI/TI正相关(r=0.13，p＜0.05)，与脂联素(r=-0.29，p＜0.001)和内脂素(r=-0.22，p＜0.001)呈负相关；同时还与血脂异常、血尿酸和ALT增高等多个代谢综合征组分密切相关。(8)生活方式调查结果显示：全组资料中动物油脂摄入及男性组中吸烟均是胰岛素抵抗发生的独立危险因素。结论(1)T2DM一级亲属作为糖尿病的高危人群，其遗传易感性表现在NGT时业已存在明显IR和胰岛β细胞功能障碍(PI与TI不成比例的分泌增加)；且随着从NGT到IGT到DM进展，逐渐加重。以真胰岛素测定计算的HOMA-IR可以区分不同糖调节阶段的IR状态。空腹PI/TI比值可以较好区分不同糖代谢阶段的胰岛β细胞分泌功能的异常，但HOMA-β不敏感，直到DM阶段才有明显区分。提示可以结合TI、PI测定，采用HOMA-IR以及空腹PI/TI来分别评价IR和β细胞分泌功能的早期缺陷。(2)T2DM一级亲属在糖耐量异常发生前，脂肪细胞因子谱的特征已发生明显变化：即与IR成正相关的瘦素、RBP-4水平明显升高，具有改善糖代谢作用的脂联素和内脂素水平明显下降，提示上述脂肪细胞因子在IR的形成及T2DM的发病中起重要作用；也提示其相关基因作为糖尿病易感基因的可能性。比较而言脂联素、脂联素/瘦素比值以及RBP-4随IR和糖耐量异常变化的趋势更明显，更有可能成为T2DM发病的早期预测指标和防治的新靶点。(3)脂肪因子中脂联素和RBP-4与代谢综合征关系密切。(4)动物油脂摄入及吸烟(男性)均是胰岛素抵抗发生的独立危险因素。
费娜[10]2013年在《阴沟肠杆菌在人体代谢综合征中的作用研究》文中提出近十几年来，肥胖及其相关的代谢性疾病已经成为世界范围内普遍流行的疾病，逐渐成为威胁人体健康的主要因素。研究表明，饮食和生活习惯的改变可能是导致现代社会代谢性疾病大范围流行的原因，而肠道菌群可能是连接在高能量的摄入和肥胖等代谢性疾病的发生之间的重要桥梁。研究表明，在所有可能的机制中，人体肠道中革兰氏阴性菌产生的内毒素脂多糖能够影响宿主的代谢和引起炎性反应，被认为在肥胖等代谢性疾病发生发展的过程中起着关键的作用。然而，到目前为止，还没有研究能够直接证明内毒素产生菌同这类疾病之间的因果关系。本研究中，我们发现一类内毒素产生菌——肠杆菌属，在一位肥胖患者肠道内过度生长（16S rRNA克隆文库结果显示其比例为35%）。经过23周严格的膳食干预后，该志愿者肠道中肠杆菌属的数量降到了检测不到的水平，同时该志愿者的体重下降了51.4kg（初始体重174.8kg），高血压、高血糖、高血脂等症状均明显改善。元基因组测序分析表明该患者肠道内的内毒素合成基因的丰度明显下降。同时伴随着系统炎症水平的改善，血清中标志内毒素载量水平的脂多糖结合蛋白也明显下降。上述分析结果提示肠杆菌这类内毒素产生菌的过度生长可能与宿主发生代谢紊乱密切相关。为了验证该假设，我们采用序列引导的方法从该志愿者的粪便样品中分离获得一株内毒素产生菌——阴沟肠杆菌B29，用于后续的动物实验研究。首先，我们发现从这位极端肥胖志愿者肠道中分离得到的这株内毒素产生菌能够引起无菌小鼠发生肥胖和胰岛素抵抗。雄性C57BL/6J无菌小鼠接种了B29以后，在饲喂高脂饮食的条件下，出现了显着的肥胖和胰岛素抵抗表型，构成了悉生肥胖小鼠模型，而无菌对照小鼠能够抵抗高脂饲料诱导的肥胖发生。这种肠杆菌B29菌株诱导的悉生肥胖小鼠，血清中的内毒素载量以及系统性炎症因子水平均显着升高。进一步，定量PCR结果表明，菌株B29同时能够促进悉生肥胖小鼠肝脏和脂肪组织的炎性因子以及脂肪合成相关基因的表达。其次，我们发现内毒素产生菌诱导的悉生肥胖小鼠同时也具有非酒精性脂肪性肝病的症状。肝脏病理切片结果表明，饲喂高脂饮食同时灌胃B29菌株的悉生肥胖小鼠，肝脏的脂肪化程度最严重，同时伴有轻度的脂肪性肝炎症状，而其余各组小鼠基本没有非酒精脂肪性肝病的症状。NAFLD活动度积分（NAS）评估结果也显示，悉生肥胖小鼠的肝脏已经达到了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的程度。血清肝功能指标AST和ALT的结果也同样支持病理切片的结果，同时，该组小鼠血清中的甘油叁酯和总胆固醇的水平也显着高于其他各组小鼠。小鼠肝脏全基因组表达谱芯片检测结果表明，有34个基因在悉生肥胖小鼠和高脂饮食对照组小鼠之间的表达水平存在显着差异（其中24个基因的表达显着上升，10个基因的表达显着下降），在悉生肥胖小鼠肝脏中表达的上调程度最为显着的是同脂肪代谢和胰岛素抵抗密切相关的Cidea基因。综上所述，我们用一株人源内毒素产生菌成功建立了悉生肥胖小鼠模型，该悉生肥胖小鼠同时具有肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊乱和非酒精性脂肪性肝病的症状，表明人体肠道内的内毒素产生菌可能是导致宿主发生这些代谢异常的重要原因之一，而不是代谢综合征发展的结果。本研究建立的方法可以在更多的人群中分离鉴定类似的内毒素产生菌，并通过本研究建立的悉生动物肥胖模型，能够深入研究这些肠道内毒素产生菌导致肥胖发生的作用机理。这类内毒素产生菌有可能会成为预防和治疗肥胖症及其相关疾病的新靶点。
参考文献：
[1]. 黄连人参对药改善2型糖尿病胰岛素抵抗机制研究[D]. 姜淼. 北京中医药大学. 2006
[2]. 肥胖相关性胰岛素抵抗研究：从流行病学到基因组学[D]. 肖显超. 吉林大学. 2015
[3]. 电针与热量控制对胰岛素抵抗肥胖大鼠HPA轴功能的影响及机制研究[D]. 周焕娇. 湖北中医药大学. 2017
[4]. 脂肪细胞因子与肥胖和糖尿病的关系及人脂肪细胞中脂联素及其受体表达和干预的研究[D]. 周建英. 南京医科大学. 2007
[5]. 2型糖尿病及肥胖患者血浆白细胞衍生趋化因子2水平及其与胰岛素抵抗的相关性研究[D]. 曾惠娴. 南方医科大学. 2017
[6]. 农村成年人群不同肥胖和代谢类型与2型糖尿病关系的队列研究[D]. 王炳源. 郑州大学. 2018
[7]. 肥胖儿童外周血Obestatin、Ghrelin与胰岛素抵抗的关系[D]. 李坚旭. 南方医科大学. 2013
[8]. 二甲双胍对雌鼠性早熟伴胰岛素抵抗与脂肪芳香化酶作用的研究[D]. 张姗姗. 天津医科大学. 2016
[9]. 2型糖尿病一级亲属脂肪细胞因子与胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能的相关性研究[D]. 高珊. 中国人民解放军军医进修学院. 2007
[10]. 阴沟肠杆菌在人体代谢综合征中的作用研究[D]. 费娜. 上海交通大学. 2013
标签：内分泌腺及全身性疾病论文; 糖尿病论文; 胰岛素抵抗论文; 胰岛素论文; 胰岛素释放试验论文; 糖尿病诊断标准论文; 脂肪代谢论文; 脂肪细胞论文; bmi论文;