陈金兰1 姚万龙2
（1广州市医药职业学校 广东 广州 510430）
（2汕头经济特区鮀滨制药厂 广东 汕头 515041）
【摘要】 目的：仿制原研药制备兰索拉唑肠溶胶囊并进行一致性评价研究。方法：采用挤出滚圆造粒法制备含药素丸，再依次隔离衣、肠溶衣包衣制成兰索拉唑肠溶微丸，经胶囊灌装制成兰索拉唑胶囊，考察自制品在pH6.8和pH6.0两个介质中的溶出度，并与原研参比制剂比较。结果：所制得的兰索拉唑含药素丸大小均匀且圆整，外观亮泽，包衣顺应性好；溶出曲线与原研参比制剂的相似度高。结论：该处方工艺下制备的兰索拉唑肠溶胶囊体外溶出曲线与原研参比制剂相似，可控易行，重现性好，质量稳定。
【关键词】 兰索拉唑；肠溶胶囊；处方工艺；一致性评价
【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）21-0380-03
兰索拉唑是第二代质子泵抑制剂，能有效快速治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食道炎和卓-艾综合征等[1]。兰索拉唑在国内的常用剂型主要为肠溶片，若肠溶衣破损导致肠溶作用降低，药物在胃液中遇酸降解[2]。鉴于一致性评价研究，兰索拉唑肠溶片与肠溶胶囊存在剂型上的差异，且参比制剂的选择，对于后续的研究开展将存在难点。本研究将参照日本武田制药的兰索拉唑肠溶胶囊原研处方，制备兰索拉唑肠溶微丸胶囊，并通过体外溶出曲线对自制品进行综合评价。
1.仪器和试药
ZRS-8GD型智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；1260型高效液相色谱仪(Aglient公司)；DJ-150型低温挤出造粒机（深圳信宜特科技有限公司）；GY-500型高速离心流化滚圆机（深圳信宜特科技有限公司）等。
兰索拉唑原料药（桂林华信制药有限公司）；兰索拉唑工作对照品（汕头经济特区鮀滨制药厂）；兰索拉唑肠溶胶囊（日本武田药品工业株式会社）；各药用辅料均符合2015版中国药典的要求，其他试剂均为分析纯。
2.方法与结果
2.1 处方设计
兰索拉唑原料药对湿、热、光不稳定，特别是酸性环境下降解更快[3]，易由白色变成红棕色，且水溶性差[4]。兰索拉唑素丸处方设计应加入水溶性辅料、崩解剂和碱性保护剂。以挤出滚圆制粒替代丸芯上药，降低素丸的制备成本。在常规的素丸和包衣处方考察中发现，改变处方中的辅料种类及其用量，不能根本改变自制兰索拉唑肠溶胶囊与原研药在体外溶出的一致性。因此，对兰索拉唑原料进行气流粉碎，试验结果D90的粒径控制在3um～7um能达到良好的溶出效果。
微晶纤维素用量不同，制备的素丸丸芯形状也不同，有长条状、纺锤状、哑铃状、圆球状，以规则的圆球状为佳，在包衣过程有利于包衣衣膜均匀的延展，也能达到成品肠溶胶囊的耐酸要求。微晶纤维素用量过少，素丸相互黏连，有大团块且黏锅壁现象；微晶纤维素用量过大，素丸大部分为长条形且细粉量较多。
2.2 制备素丸
2.2.1制备软材 参考原研处方和预实验结果，兰索拉唑172.5g（气流粉碎至粒径D90为3um～7um），微晶纤维素20.2g，无水乳糖70.2g，甘露醇591g，L-HPC 100g，混合均匀。PVP-K30 15.2g，HPC 12.6g溶于222.1g水为粘合剂液；磷酸氢二钠15g，SDS 3.5g，溶于31.5g为碱液。将碱液加入粘合剂液中配成混合液然后喷入，混合搅拌剪切，视软材干湿情况补加适量水制备合适的软材。
2.2.2挤出滚圆 软材置于低温挤出造粒机中，以30rpm的挤出速度出料，分批次加入高速离心流化滚圆机中，以800rpm的风机速度，390rpm的滚圆转速制得本品湿素丸。50℃干燥，水分含量不高于2.0%，分别过16目和24目筛，制得660g本品素丸。
2.3 包隔离衣
兰索拉唑呈碱性，在酸性环境中降解较快，后续的肠溶衣材料为酸性，为避免肠溶衣对主药的影响，须包一层隔离衣。将600g素丸以5%的HPMC-E5水溶液进行喷雾包衣，进风温度50℃，滚圆转速100rpm，进风速度600rpm，排风机转速900rpm，物料温度控制在38℃～42℃，雾化压力0.15Mpa，喷液速度3.0rpm，干燥，包衣增重6.89%。
2.4 包肠溶衣
以尤特奇甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体（简称L30D-55）为包衣主材料，PEG 400为增塑剂，滑石粉为抗粘剂，制得肠溶衣包衣液，将隔离衣丸进行雾化包衣，进风温度45℃，物料温度控制在28℃～32℃，干燥，包衣增重19.85%。
2.5 胶囊灌装
采用1号胶囊进行灌装，由于兰索拉唑肠溶衣丸有静电，选用硬脂酸镁为抗静电剂，考察其0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%的加入量，优选为加入0.3%肠溶衣丸量的硬脂酸镁，胶囊灌装即得规格30mg/粒的兰索拉唑肠溶胶囊。依法制备3批样品，批号分别为170901、170904、170908，工艺顺应性良好。
3.质量评价
参照USP 39兰索拉唑肠溶胶囊质量标准、兰索拉唑肠溶胶囊新药转正标准WS1-(X-221)-2004Z，以及《中国药典》2015版二部和四部，可选用UV法或HPLC法测定。
3.1 含量测定
采用高效液相色谱法，用C18为填充剂（YMC-Triart C18, 4.6mm×150mm，5um），以甲醇-水-三乙胺-磷酸（600:400:5:1.5，pH为7.3）为流动相，流速为1ml•min-1，检测波长为284nm，柱温为25℃，进样量为10ul。理论塔板数按兰索拉唑峰计算不低于4500。分别取对照品溶液和供试品溶液，采用外标法测定[5]，测得的3批样品的兰索拉唑含量分别为99.37%、100.89%、99.57%。
3.2 体外溶出实验
根据《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》及日本橙皮书要求，需对化药仿制药进行体外溶出实验[6]，并与原研参比制剂进行综合评价。兰索拉唑肠溶胶囊评价内容为耐酸后pH6.8和pH6.0两个介质中的溶出度。本实验测定参考USP 39改为UV法的溶出度测定，其他样品的配制、取样等步骤同《中国药典》。
3.2.1酸中溶出量 取本品按照2015版《中国药典》（通则0931第二法方法1）的0.1mol•L-1盐酸溶液的酸中溶出量法（耐酸120min）操作，取各溶液照UV法，在284nm波长处测定吸光度，计算每粒胶囊在酸中释放量。3批自制品平均溶出度分别为97.37%、99.23%、97.49%。
3.2.2体外释放度的测定 pH6.8介质中溶出度的测定：取本品按照溶出度与释放度测定法，在盐酸溶液中耐酸120min，取出立即在溶出杯中加入预热至37℃的pH6.8介质900ml，转速不变，经5、10、15、20、30、45和60min时取溶液并滤膜滤过，精密量取续滤液5ml，精密加入0.25mol•L-1 NaOH溶液1ml，摇匀，以UV法测定，计算每粒在各点溶出度，见表1和图1。
pH6.0介质中溶出度的测定：方法同pH6.8介质，取本品在盐酸溶液中耐酸120min，转入pH6.0介质，经5、10、15、20、30、45、60和90min时取溶液，以UV法测定，计算每粒在各点溶出度，见表2和图2。
图2 原研兰索拉唑肠溶胶囊及自制样品耐酸2h在pH6.0介质中的溶出度（%）
自制品与原研胶囊以溶出曲线相似性F2因子作为评价指标，其F2大于50，才能初步判定其体外溶出与原研是一致的。试验结果表明，自制品在两介质中的F2值均大于50，符合要求。
3 .4 稳定性考察
将兰索拉唑肠溶胶囊按市售包装，经6个月的加速试验和长期试验，其性状、含量、有关物质、溶出度等各项指标无明显变化，都在质量标准规定的范围内。
4。讨论
4.1 由于兰索拉唑水溶性差，对于在介质中溶出有影响，试验表明原料经气流超微粉碎后D90粒径的范围为3um~7um为最优，极大改善了自制品与原研参比制剂在各溶出介质中的相似度。市售的兰索拉唑肠溶胶囊的素丸丸芯大部分采用的丸芯上药法制备，本工艺采用挤出滚圆制粒法制备，降低成本。通过对微晶纤维素及粘合剂的用量调整，所制备出的素丸丸芯圆整度高，流动性好。
4.2 根据国家食品药品监督管理局要求化药仿制药口服固体制剂开展一致性评价研究，本工艺制备的兰索拉唑肠溶胶囊与原研参比制剂在体外溶出度相似。参照《中国药典》及USP，开发出具有区分力的溶出方法，本试验以溶出曲线相似性F2因子作为评价指标，数据结果F2值大于50，初步判定体外溶出度的相似度符合要求。
4.3 本试验为小试阶段，所得结果并不能完全的评价本工艺制备出的兰索拉唑肠溶胶囊与原研的相似，因为体外过度到体内，差别可能就会被放大。后续需要对此处方工艺中试、生产放大及结合体内BE试验做全面的评价，以期与原研参比制剂相比，达到化药仿制药一致性评价要求。
【参考文献】
[1]刘宇宏，王世鑫.近年来质子泵抑制剂的研究进展[J].中国新药杂志，2004，1(5):422-424.
[2]庄意冰，黄文丽，彭玲，等.兰索拉唑肠溶片的研究[J].中国药学杂志，1999，34(3):169-171.
[3]杨亚军，张志华，张亦弘，等.兰索拉唑肠溶片的制备及稳定性考察[J].中国药剂学杂志，2009，7(1):6-10.
[4]毛利娟，王永禄，李学明，等.共研磨法提高兰索拉唑的溶出度[J].中国医药工业杂志，2011，42(8):595-599.
[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)2015版[M].北京:中国医药科技出版社，2015:234-235.
[6]国家药典委员会.国家食品药品监督管理局国家药品标准.新药转正标准(第56册)[M].北京:人民卫生出版社，2006:126-127.
论文作者:陈金兰1,姚万龙2
论文发表刊物:《医药前沿》2018年7月第21期
论文发表时间:2018/8/2
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