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【摘要】 α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类比较成熟的口服降糖药物,以延缓肠道碳水化合物吸收而达到降低血糖的目的。其作用机制是通过竞争性抑制小肠内的各种α-葡萄糖苷酶，减慢淀粉类分解为葡萄糖的速度，从而使肠道内葡萄糖的吸收减缓，降低餐后高血糖；通过调节糖尿病前期2型糖尿病患者的肠道菌群，进而改善胰岛素抵抗。α-葡萄糖苷酶抑制剂不良反应发生率低，安全性较高。
【关键词】 α-葡萄糖苷酶抑制剂；2型糖尿病；有效性；安全性
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）32-0123-03
α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）是一类比较成熟的口服降糖药物，以延缓肠道碳水化合物吸收而达到降低血糖的目的。临床上应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂有：阿卡波糖（拜唐苹）、伏格列波糖（倍欣）及米格列醇等。其中，应用最为广泛的是阿卡波糖。循征研究和临床观察发现α-葡萄糖苷酶抑制剂不仅能降低升糖指数及餐后高血糖，还具有明显降低心血管事件的作用，并且不影响营养物质吸收，安全性良好。
1.α-葡萄糖苷酶抑制剂具有延缓碳水化合物吸收和对2型糖尿病患者肠道内环境起调节的双重作用
既往认为，2型糖尿病的主要病理生理机制，为胰岛细胞功能减退和外周组织的胰岛素抵抗。随着研究的深入，人们逐渐认识到肠道内环境在2型糖尿病的发生、发展过程中也发挥着重要作用：（1）肠道菌群参与了人体的能量代谢、炎症反应及血糖调节，肠道菌群功能失调与2型糖尿病、肥胖的发生发展显著相关。(2)一些胃肠激素如：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、生长素等，通过“肠-胰轴”作用于胰岛细胞，直接调节胰岛素的分泌，同时，还能够作用于中枢神经系统对能量代谢进行精细调节，影响2型糖尿病的发生及进展。[1]
α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）是2型糖尿病治疗中应用广泛的药物，其经典作用机制是通过延缓碳水化合物吸收而降低餐后高血糖。既往研究已证实，阿卡波糖单药治疗可降低糖化血红蛋白（HbA1c）达1.4%，显著降低餐后血糖。2013年，探讨中国新诊断2型糖尿病患者初始治疗方案的大型随机对照研究——MARCH研究正式发表[1]。研究显示，除延缓碳水化合物吸收的经典机制外，阿卡波糖治疗还对2型糖尿病患者肠道内环境起调节作用。
1.1 α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制的研究
食物中的碳水化合物在淀粉酶作用下分解为寡糖，然后经糖苷酶分解为单糖，被小肠上段上皮细胞吸收入血液循环。α-葡萄糖苷酶是食物中碳水化合物的消化过程中的一种非常重要的酶。所以，通过对多糖类代谢过程的关键步骤加以调节，可以达到降低血糖的目的[2]。α-葡萄糖苷酶抑制剂的结构与寡糖（假寡糖）相似，能够在寡糖与α-葡萄糖苷酶的结合点和α-葡萄糖苷酶竞争性结合，从而抑制酶的活性，减少寡糖分解为单糖，延缓了单糖特别是葡萄糖下降的速度，降低餐后血糖[3]。
近年来，越来越多的研究表明肠道菌群参与糖尿病的发生与发展。当肠道菌群中的病原菌取代有益菌时，病原菌产生的代谢性内毒素进入血液，刺激机体免疫系统表达白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞因子，影响胰岛素的敏感性和葡萄糖代谢[1]。2型糖尿病患者的肠道菌群与血糖正常者存在差异，主要表现为双歧杆菌等有益菌减少，乳酸杆菌、肠球菌、肠杆菌等增多。Cani[4]等发现糖尿病小鼠服用了添加寡糖的食物后，肠道双歧杆菌数量增加非常明显，内毒素水平逐渐恢复，研究还发现糖耐量水平改善、胰岛素分泌增加、体内炎症恢复与双歧杆菌数量等息息相关。2009年刘海霞[5]等的研究结果表明服用阿卡波糖的糖尿病患者与未接受阿卡波糖治疗的患者相比粪便内双歧杆菌数量显著增加。由此可见，通过调节糖尿病前期2型糖尿病患者的肠道菌群，进而改善胰岛素抵抗，也许是阿卡波糖治疗2型糖尿病的又一可能机制。
1.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗2 型糖尿病的临床研究
糖尿病治疗的基本目标是良好的血糖控制。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）证明通过严格地控制血糖可以降低2型糖尿病患者慢性血管并发症的发生 [6]。在目前所有的降糖药物中，α-葡萄糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物的吸收达到降低餐后高血糖目的，有其独特的优势。
1.2.1 α-葡萄糖苷酶抑制剂单药疗效 临床研究证实，在严格控制饮食的基础上，对2型糖尿病人使用阿卡波糖进行治疗，可取得满意的疗效。如廖祥彦使用阿卡波糖对128例2型糖尿病人进行临床治疗，结果患者餐后服药时的血糖控制总有效率为100%[7]。α-葡萄糖苷酶抑制剂的降糖效果在一定剂量范围内呈剂量依赖性。与其他口服降糖药对饮食控制的2型糖尿病人的疗效相比，α-葡萄糖苷酶抑制剂的治疗安全有效，降糖作用优于二甲双胍[8]。对血糖控制的作用比磺酰脲发生的慢，但作用持续时间长。
1.2.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂与其他降糖药联合应用的疗效 研究证实，α-葡萄糖苷酶抑制剂可与多种降糖药物如胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类药物、二甲双胍等联合应用，不仅提高了降糖效果，还有助于减少药物用量，降低胰岛素促泌剂的低血糖发生率。对于单独应用胰岛素治疗控制不稳定的2型糖尿病患者，加用阿卡波糖后HbA1c下降0.69%，节约胰岛素用量约15%～20%[9]。在阿卡波糖联合磺酰脲类降糖药治疗2型糖尿病的疗效观察中，赵燕发现对照组的治疗有效率为55.48%，观察组的治疗有效率为89.12%，两者联合应用疗效优于单独应用磺酰脲类降糖药[10]。倪慧华对2型糖尿病患者应用阿卡波糖联合二甲双胍治疗的效果探讨中发现，经过相应的治疗之后，观察组患者治疗的总有效率为94.4％，明显高于对照组的77.8％（P＜0.05）；两组患者治疗后的血糖水平均较治疗前显著下降（P＜0.05），并且观察组患者治疗后的血糖水平下降更为明显（P＜0.05）[11]。
2.α-葡萄糖苷酶抑制剂降低心血管疾病的危险因素
2.1 α-葡萄糖苷酶抑制剂对血脂的影响
2型糖尿病患者血脂紊乱的特点是：甘油三酯（TG）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，易形成小而致密的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等。LDL-C氧化易感性强，不易被LDL受体所识别，而易被单核巨噬细胞所吞噬形成泡沫细胞，与LDL-C相比具有更强烈的致AS作用[12]。
研究发现，α-葡萄糖苷酶抑制剂在良好控制血糖的同时，伴随血脂谱的改善。例如阿卡波糖会影响脂肪的生成及脂肪酸的代谢，可降低体脂和血甘油三酯水平[13]。Mughal[14]给2型糖尿病患者服用阿卡波糖90d后，血甘油三酯由188.8±5.91mg/dl降至158.57±4.48mg/dl(P＜0.05)。在控制饮食的基础上，陈育苗采用阿卡波糖给58例2型糖尿病患者治疗3个疗程后，所有患者TG、TC均较治疗前显著下降（P＜0.01）[15]。另外，阿卡波糖对家族性高甘油三酯血症单纯饮食控制效果不佳者，也有一定疗效[16]。
2.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂保护血管内皮细胞
在阿卡波糖对2型糖尿病患者内皮细胞功能影响的研究中，鲁梅芳等给予2型糖尿病患者服用阿卡波糖12周后，发现治疗后比治疗前餐后血糖、胰岛素敏感指数和肱动脉内皮依赖性舒张功能均有显著性改善(P＜0.01或0.05)；肱动脉内皮依赖性舒张功能与体重指数、胰岛素敏感指数呈显著负相关(P=0.049,P=0.031)。研究表明，阿卡波糖可能通过降低餐后高血糖，改善机体胰岛素敏感性，使血管内皮功能得到改善，延缓慢性血管并发症的发生与发展[17]。
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2.3 α-葡萄糖苷酶抑制剂降低炎性因子水平
研究证明动脉粥样硬化的发生是一个亚临床炎症过程，核转录因子－KB（NK-KB）在这个过程中起着驱动作用。一组2型糖尿病患者服阿卡波糖治疗4周后，各炎症因子水平MCP-1、脂多糖、AGI、hs-CRP、TNF-α均显著降低（P＜0.05）,而PAI-1无显著下降（P=0.163）[18]。由此可见，阿卡波糖具有降低炎性因子的作用。
2.4 α-葡萄糖苷酶抑制剂对心血管事件的影响
循证医学研究表明，α-葡萄糖苷酶抑制剂对心血管有一定的保护作用。阿卡波糖的STOP-NIDDM研究结果显示：阿卡波糖可显著降低糖耐量递减患者的心血管事件发病风险，使高血压发病风险降低34%，心肌梗死风险降低91%，任一心血管事件风险下降49%[19]。MeRIA7研究也证实阿卡波糖可降低糖代谢异常患者心血管事件的风险。
3.α-葡萄糖苷酶抑制剂临床安全性研究
大量证据显示，糖尿病的控制不能仅仅关注血糖，２型糖尿病患者胰岛素抵抗的内环境还会引发一系列心血管疾病的危险因素。因此，全面干预糖尿病相关的超重、血脂紊乱、高血压、血液高凝状态等，才能有效预防糖尿病患者的心血管事件，大大降低其致残率和致死率[20]。
3.1 α-葡萄糖苷酶抑制剂对体重的影响
在2型糖尿病中，α-葡萄糖苷酶抑制剂与其他降糖药物相比对体重的影响如何呢？早期已有研究发现阿卡波糖可使动物体重下降[21]。国内最新的一项临床研究发现，阿卡波糖有使患者体重下降的趋势，但无统计学意义[20]。Fischer等[22]进行的一项随机对照双盲研究，将2型糖尿病患者分为安慰剂组、格列苯脲组及阿卡波糖组，16周后发现阿卡波糖组及安慰剂组的BMI有显著下降，而格列苯脲组有显著上升，阿卡波糖和安慰剂组有显著差异。Salman等[23]的研究也发现治疗前后阿卡波糖组患者体重下降，差异有统计学意义，而格列齐特组体重有上升，两组比较差异有统计学意义[24]，潘长玉等[25]观察到阿卡波糖可降低糖尿病患者体重。
3.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂对水钠潴留
水钠潴留将增加心脏负担，比如使用胰岛素、噻唑烷二酮类药物等，而α-葡萄糖苷酶抑制剂不会引起水钠潴留，且与胰岛素、噻唑烷二酮类药物合用时，还可减少水钠潴留的程度。
3.3 α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应
常见胃胀、腹胀、腹泻、胃肠痉挛、顽固性便秘、肠鸣音亢进、排气增多等胃肠道不良反应，一般在治疗的初期2～3周内出现，多数症状可随服药时间延长而减轻或消失。乏力、头痛、眩晕、皮肤瘙痒或皮疹等较少见。
综上所述，α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类有广泛应用前景的口服降糖药，除延缓碳水化合物吸收的经典机制外，还可以通过调节肠道菌群及胃肠激素，改善2型糖尿病患者的血糖以及其他代谢性指标。另外，α-葡萄糖苷酶抑制剂可降低心血管事件的发病风险，有效防止糖尿病心血管并发症。与其他药物一样，α-葡萄糖苷酶抑制剂也具有一定的副作用，但只要严格掌握适应症和禁忌症，正确使用，α-葡萄糖苷酶抑制剂无论单用或联合使用都是十分安全的。
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论文作者:刘少辉
论文发表刊物:《医药前沿》2016年11月第32期
论文发表时间:2016/11/11
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