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摘要：盐酸替罗非班是一种GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，能够高效抑制血小板聚集，在冠心病治疗中有广泛的应用，且效果显著。本研究综述盐酸替罗非班在冠心病治疗中的效果，并分析最佳给药方案，以便更好地服务于临床应用。
关键词：盐酸替罗非班；冠心病；治疗效果
冠心病是因冠状动脉狭窄和供血不足造成的心肌功能障碍，在临床上包括心肌梗死、心绞痛等。血小板黏附、活化、聚集是血栓形成的重要因素，同时也是冠心病发生、发展的一个重要原因，及时有效的给予抗血小板治疗是冠心病治疗的关键。盐酸替罗非班是一种GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI），对血小板聚集最终环节有显著的作用，有效阻断了纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体的结合，是目前临床上最佳抗血小板药物[1]。本文对盐酸替罗非班在冠心病治疗中的效果研究进行综述。
1 盐酸替罗非班作用机制
血小板膜内包含多种调节血小板功能的受体，GPⅡb/Ⅲa受体是由α（GPⅡb）与β（GPⅢa）两个亚基通过非共价键形式结合而成，血小板膜表面随机分布有70%，连接细胞膜的小管系统与胞浆α颗粒膜上分布有30%。血小板活化使全部GPⅡb/Ⅲa受体均分布至细胞膜上，腺苷二磷酸、肾上腺素与胶原等激动剂刺激下，血小板活化现象会改变其受体构象，增加与纤维蛋白原和其他配体的亲和力，并促使纤维蛋白原和GPⅡb/Ⅲa受体相结合，引发相邻血小板之间的桥结，成为血小板聚集的最后通路。GPI能够占据GPⅡb/Ⅲa受体结合位点，阻断纤维蛋白原与该类受体的结合，破坏血小板聚集的最后共同通路，进而抑制血小板聚集。GPI在GPⅡb/Ⅲa受体中的比例达到80%以上时，才能抑制血小板聚集[2]。盐酸替罗非班是一种非肽类可可逆性GPI药物，分子式是C22H36N2O5S-HCL-H2O，相对分子质量495.08，能够有效阻断纤维蛋白原和GPⅡb/Ⅲa受体的结合，进而阻断血小板桥结、聚集，无抗原性、半衰期短，需持续静脉注射以发挥作用，停药后数小时内，即可以原形由肾脏经尿液或粪便排出，肾功能不全患者可采取血液透析方式清除[3]。
2 盐酸替罗非班在在非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）治疗中的效果
2.1 在PCI治疗中的应用效果
一项meta分析显示，PCI术前向冠状动脉内注射替罗非班，显著降低了主要心脏不良事件发生率（MACE）、再次心肌梗死发生风险、靶血管血运重建发生风险，提高了PCI术后TIMI3级血流比率、TMP心肌灌注2-3级比率及术后2周心脏左室射血分数。一项前瞻性、随机性和多中心研究表明，术前使用替罗非班，术后维持12h，冠状动脉周围梗死（PMI）发生率由11.5%降低至4%，MACE能够由22.7%降低至13.4%，效果显著。另一项低风险患者的研究则表明，阿司匹林、氯吡格雷与替罗非班三联辅助治疗，术后30d内MACE发生率为3.8%，显著低于阿司匹林、氯吡格雷与安慰剂组的10.7%的发生率。也有研究表明，在非ST段抬高心肌梗死（STEMI）的PCI治疗中，使用盐酸替罗非班，能够显著降低30d内、6个月内死亡率或心肌梗死风险，但其代价是增加了严重出血风险，但其疗效要高于氯吡格雷。因此，在治疗中，要严密观察患者生命体征，合理控制盐酸替罗非班输注剂量，在保证安全性的情况下，尽可能提高治疗效果。
PCI术后再狭窄是影响治疗效果的重要原因，有研究显示，PCI术前与术后使用盐酸替罗非班，能够显著降低血清内MMP2、MMP9水平，降低再狭窄发生率，其原因在于，MMPs作为第二类明胶酶，能够有效降解ECM，促进中膜平滑肌细胞迁移至内膜，进而引发PCI术后支架内再狭窄，血管成形术与PCI术后，冠脉循环中的MMP2、MMP9表达水平显著增加，术后4h、24h时血清中MMP2、MMP9表达水平显著增加，与6个月后支架内再狭窄发生率呈正相关4-5。
PCI手术治疗中，左心功能不全、心力衰竭是导致术后死亡的重要独立因素，PCI术前可输注替罗非班，有效预防再狭窄，改善心肌功能。有研究显示左主干冠状动脉病变患者在左冠状动脉旁路移植术术前使用替罗非班，作为抗血栓药物，能够显著提高心肌功能指数与左室射血分数，其效果更优于单用阿司匹林[6]。
炎症反应是影响PCI治疗的重要原因之一。PCI治疗时，球囊扩张与支架置入会导致粥样硬化斑块破裂，引发炎症反应，其中sCD40L、hs-CRP、IL-6三种炎症因子是主要参与因子，之后血小板激活，并发生黏附与聚集，开始形成血栓，sCD40L是高危动脉粥样硬化斑块与冠状动脉血栓形成的一个外周血标志物，hs-CRP、IL-6的升高是ACS患者PCI术后死亡率上升的两个独立标志物，PCI术后，三种炎症因子均高于术前，术前、术后使用常规剂量盐酸替罗非班辅助治疗，则显著降低了术后三种炎症因子水平，其原因在于替罗非班降低了血栓负荷，抑制了远端栓塞形成，保证了PCI治疗效果，促进了心肌灌注与冠状动脉血流恢复[7]。机体内同型半胱氨酸（Hcy）水平的升高，会损伤内皮细胞，促进平滑肌细胞增殖，进而破坏机体纤溶、凝血系统，加快动脉粥样硬化、血栓形成速度，导致冠心病患者病情加重，研究显示，盐酸替罗非班对于Hcy水平的降低效果显著高于阿司匹林与氯吡格雷，同时降低了纤维蛋白原与hs-CRP水平，显著缓解了动脉粥样硬化病变发展，改善患者心功能，降低了血栓形成、炎症反应损伤[8]。
盐酸替罗非班特异度较高，根据精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸序列设计，血小板聚集过程中，会产生竞争性抑制凝血因子或血管假血友病相关因子，盐酸替罗非班能够介导这一形成过程，抑制急性血栓形成，改善血管内皮功能。提前使用盐酸替罗非班，能够更加快速地稳定动脉粥样斑块，加快血管血流恢复[9]。
以上作用表明，替罗非班辅助治疗在不增加严重出血风险的基础上，对于NSTEMI患者PCI术后30d内死亡率、心肌梗死、靶血管血运重建、缺血性卒中等MACE发生率有显著的降低作用，对术后6个月的无事件生存率有显著的增加[10]。
2.2 非PCI术中的治疗效果
急性冠状动脉综合征患者采用保守治疗也是临床上的一种重要治疗方法，在治疗中，使用替罗非班与不使用替罗非班治疗组相比，治疗后1年内，替罗非班组的残余血栓体积要小于非替罗非班组，血栓负荷、血栓体积减少率则显著小于非替罗非班组，治疗效果优于非替罗非班，且MACE发生率亦低于非替罗非班组，在治疗效果与安全性方面均有益处[11]。
3 盐酸替罗非班在ST段抬高心肌梗死（STEMI）治疗中的作用
一项2452例STEMI患者的试验表明，在PCI术中使用替罗非班，术后3年内无血栓、小血栓、中血栓、大血栓患者生存率分别为91.9%、92.6%、92.3%和89.5%，且大血栓并非MACE、患者住院死亡、长期死亡的原因，表明替罗非班显著降低了STEMI患者的冠状动脉血栓负荷与出血风险，有助于提高患者生存率[12]。在一项比较研究中则显示，术前使用替罗非班，TIMI慢血流发生率更低，90min内ST段回落百分比高于术中组，且有进一步回落的趋势，术前使用效果要优于术中效果[13]。在STEMI患者PCI术中使用盐酸替罗非班，自发性再灌注发生率可达到36.5%，显著高于未使用替罗非班的患者，有助于患者临床转归，改善了患者预后[14]。另一项试验性、随机性双盲研究则分析了STEMI患者PCI术中使用替罗非班对于无复流治疗的改善作用，结果表明，替罗非班组与安慰剂组术后90min和24h ST段抬高＜70%的发生率分别为41.6%、55.8%，术后90min严重无复流发生率分别为0%、26.5%，术后24h严重无复流发生率分别为4.2%、23.5%，表明替罗非班对于STEMI患者PCI治疗无复流发生有显著的改善作用[15]。由于STEMI患者存在应激反应导致的血液系统高凝状态，因此，需强化抑制血小板聚集率，有研究表明，STEMI患者血管成形术前使用高剂量替罗非班（25μg/kg），左室收缩功能改善48%，显著高于常规剂量组（10μg/kg），复发性脑缺血发生率25%，与常规剂量组差异不明显，在不增加出血风险的情况下，更好地改善了左室功能[16]。为提高治疗效果，应在术前向冠状动脉内注射替罗非班，其心功能改善效果要优于术中使用的效果[17]。
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4 给药方式
PCI术前输注适量盐酸替罗非班，术后维持治疗是目前临床上使用替罗非班辅助治疗的主要方式，术前使用更有利于粥样硬化斑块的稳定。在剂量使用上，常规剂量即术前向冠状动脉内输注10μg/kg，术后24-36h则以0.1-0.15μg/kg·min维持输注是主要方式。但也有研究表明高剂量盐酸替罗非班（术前0.4μg/kg·min，术后24-36h内0.1μg/kg·min）能够更有效地降低ACS患者CD62P、PAC-1水平，降低抑制血小板活化度，同时，患者30d内心绞痛发生率显著低于常规剂量组（术前0.4μg/kg·min，术后24h内0.05μg/kg·min），且未增加大出血风险，表明高剂量盐酸替罗非班在具备较好安全性的基础上有助于提高PCI治疗患者的疗效，降低MACE发生率[18]。另有一项研究，对一组老年急性心肌梗死患者在PCI治疗中采用小剂量（术前0.4μg/kg·min，术后24h输注0.075μg/kg/min）盐酸替罗非班进行辅助治疗，治疗效果与常规剂量组相当，但其出血率则显著低于常规剂量组，表明小剂量使用也能够在保证治疗效果的同时，降低出血率，对于老年患者、肾功能不全患者有积极的意义[19]。在给药途径上，经冠状动脉输注较静脉滴注效果更好，直接向冠脉内给药，能够使药物浓度迅速达到最高点，最大限度发挥药效，而静脉注射需要在10-30min后，药物浓度才会达到最高峰，而梗死相关动脉一般无前向血流，导致局部药物浓度较低，严重影响药效发挥[20]，因此，临床上以术前、术中或术后经导引导管直接向冠状动脉内注入5-10μg/kg后，再以静脉滴注或泵入的形式维持治疗24-36h为常用方法[21]。
5 盐酸替罗非班使用安全性
盐酸替罗非班的主要不良反应就是出血、渗血、血小板减少症，但仍未有致命性出血报道，通过控制剂量、严密观察能够控制出血风险。患者在出现血小板减少症时，若属于轻度减少，可停用盐酸替罗非班，严密观察患者，多数患者停药1-6d后血小板计数即可恢复正常；若为重度减少或高出血风险情况，可给予类固醇治疗并输注血小板活动性出血时，慎用类固醇[22]。盐酸替罗非班血小板减少症的一个重要原因是药物依赖性抗体（DDAbs），给予静脉输注免疫球蛋白能够抑制DDAbs，阻滞网状内皮细胞生成FcRIIA，促使血小板计数有效、持续回升，因此，对于盐酸替罗非班导致的血小板减少症或合并临床出血患者，采取静脉输注免疫球蛋白也能获得十分良好的临床反应。
结语
盐酸替罗非班作为冠心病治疗中的一种有效、直接、快速的抑制血小板聚集、溶栓治疗药物，临床上应用广泛，对降低MACE、再狭窄发生率，提高PCI治疗效果，改善患者心功能等方面均有显著效果，临床应用时，需注意合理控制剂量，尽量选择术前直接向冠状动脉内注射的方法用药，以提高治疗效果。
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论文作者:王铁霖
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年7月22期
论文发表时间:2018/9/11
标签：盐酸论文; 血小板论文; 患者论文; 术后论文; 冠状动脉论文; 冠心病论文; 发生率论文; 《中国误诊学杂志》2018年7月22期论文;