（1福建省老年医院心内科 福建福州 350000）
（2福建医科大学附属第一医院心内科 福建福州 350000）
【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）19-0004-03
心肌梗死（Myocardial infarction，MI）等心血管疾病是一种严重威胁人类生命健康的疾病。随着生活方式的变化，我国心梗发病率逐年升高。心肌梗死时，由于心肌血供不足，心肌坏死、纤维化导致心力衰竭，严重影响预后。MI后心力衰竭的发病率和病死率仍在不断增加[1]。患者终末期心脏衰竭唯一可用的根治性治疗是心脏移植，但这一治疗方法因为器官短缺而受限。因此，寻找解决MI后左心室重构和功能障碍的方法成为当务之急。近10年来，大量报道了干细胞移植治疗缺血性心脏病，特别是心肌梗死的研究，显示了积极有益的作用。干细胞可以通过直接分化为心肌样细胞或血管内皮细胞，增加梗死区的血管密度，并通过分泌作用产生心肌连接蛋白和其他细胞因子，发挥对心肌梗死的治疗作用。现将干细胞移植在心肌梗死中的研究进展做一综述如下。
1.心肌梗死
1.1 心肌梗死的定义
心肌梗死又叫心肌梗塞，心肌梗塞（Myocardial infarction，MI）是冠状动脉闭塞，血流中断，使部分心肌因严重的持久性缺血而发生局部坏死。临床上有剧烈而较持久的胸骨后疼痛，发热、白细胞增多、红细胞沉降率加快，血清心肌酶活力增高及进行性心电图变化，可发生心律失常、休克或心力衰竭。目前心肌梗死已成为心内科的常见病，不但增加患者的住院时间住院费用，还增加患者的病死率，成为心内科医生非常关注的一个重点。
1.2 心梗后心肌的变化
1.2.1心梗后的心脏重塑 心肌缺血，无论是急性或慢性，引起一连串的事件导致缺血区域心肌的细胞损伤或死亡，结构完整性丧失，最后由胶原增生填充形成瘢痕，导致心脏功能障碍[2]。除了血运的后期恢复，局部缺血造成的损伤主要是不可逆的过程，这为各种并发症提供了基础，真正的细胞再生往往是非常有限的[3]。由于局部的缺血、缺氧，糖酵解停止，导致三磷酸腺苷(ATP)耗竭和乳酸堆积，持续缺氧导致钠一钾泵衰竭，细胞内溶质的增加，随后肿胀[4]，乳酸积累使细胞pH值下降，限制了必需酶的活性并增加溶酶体释放，所有这些变化均导致细胞破裂。此外，早在这个过程中，继发性心肌收缩力减少可建立起不同组织代谢产物途径，这些组织代谢产物能减小仍具有收缩性的心肌对Ca2+的敏感度[4]；钙泵衰竭导致钙离子内流，这样会引起一系列损伤影响，包括核糖体分离和线粒体膜电位下降，最终导致细胞凋亡。细胞死亡的信号吸引了巨噬细胞和中性粒细胞等的浸润，由最初的边缘至后来到梗死中心区域，随之而来的吞噬作用，坏死组织被清除，缺损由肉芽组织取而代之，导致肌肉厚度减小。在这个过程中，中性粒细胞被肌成纤维细胞替代，并且生成大量胶原(主要是I型和Ⅲ型)。最后，残存的细胞结构与胶原瘢痕组织重新排序，在新的应力下逐渐适应并固定下来[5]。
心脏左心室重构包括梗死面积扩大、心室扩张以及心室壁变薄。心肌纤维化是MI心室重构的主要变化，这一过程是MI后机体做出的应激反应，以维持心脏结构完整，防止室壁的破裂。另一方面，心脏功能取决于残存心肌组织的重构，这种重构包括心肌细胞的肥大和非心肌细胞的增生，从而导致非梗死区发生间质纤维化。急性MI后，心肌间质纤维化可分为两种：一种是修复性纤维化，即梗死心肌被胶原纤维替代形成瘢痕；另一种是反应性纤维化，包括间质纤维化和血管周围纤维化两种。前者表现为增粗的胶原纤维围绕在心肌细胞周围，后者表现为冠状小动脉外膜下胶原的堆积。梗死心肌发生修复性纤维化，坏死细胞逐渐吸收，最终由瘢痕组织所取代，瘢痕组织没有细胞，缺乏正常细胞的生化性质，这就导致了电偶联、机械功能障碍和结构完整性的损失，最终造成了心力衰竭[6]。MI治疗一大重点主要放在最大程度的减少缺血区的组织损伤，减轻胶原增生及防止瘢痕形成。
1.2.2心梗后的神经重塑 临床发现超过50％以上MI患者早期死亡的主要原因是室性心律失常，而并非心力衰竭。近年来的研究显示，MI后自主神经重构对室性心律失常的发生具有不可推卸的责任[7]。MI后室性心律失常的发生需要基础和触发因素：MI后造成结构和功能上的传导阻滞为基础，传导阻滞可以是纤维瘢痕造成的结构问题，也可以是有效不应期的不一致导致功能问题。同时，MI后自主神经分布、密度和功能的异常必然会对梗死区及其周边存活的心肌细胞的自律性、不应期和传导速度产生影响，从而增加区域间电生理的异质性[8]，此为触发因素。由于有部分研究发现，交感神经可通过肾素一血管紧张素系统和神经肽来调控胶原[9-10]。去甲肾上腺素作为交感神经的递质也对心脏重塑有影响[11]，因此可以说自主神经的异常对室性心律失常发生的基础和触发因素均有作用。心脏受到交感神经和迷走神经的双重支配，但却以交感神经为主，而且交感神经功能与心脏功能关系异常密切，国内外多见对于交感神经的研究。众多研究发现，心肌急性梗死后梗死区及其周围处于失神经支配状态，随后新生神经便出现在梗死周围区域并且分布密度显著上升，而非梗死区同样也出现了较明显的神经纤维密度的增多[12-13]。MI损伤的不仅是交感神经，副交感神经也受到波及，并且在心律失常的发生发展中亦起到重要作用。
交感神经与副交感神经相互作用是复杂的，既可以表现为相互抑制，也可以表现为同时激活。乙酰胆碱可以抑制肾上腺素能末梢释放去甲肾上腺素；当交感神经被激活时，可以减少乙酰胆碱的释放；而在外源性交感神经兴奋情况下，迷走神经活性也会增加，这种情况称为被动加强抑制作用。从前面的研究中可以看出，MI后交感和副交感神经密度和功能的变化似乎是同向的，时间和区域的差异性也比较相似，那么为什么心律失常的发生率仍居高不下?心率变异性(HRV)是反映交感神经和副交感神经平衡的指标，多个研究发现，MI后HRV时域分析的各指标均降低，4周以后有所改善[14-15|。这提示MI后交感和副交感神经发生了同向变化，但交感神经活性增高更明显，出现迷走神经活性相对降低情况。
2.干细胞移植在心梗中的应用
2.1 干细胞的基本特征
干细胞（Stem cell）是一类具有自我更新和分化潜能的细胞［16］。干细胞的基本特征有：（1）干细胞具有自我更新与自我维持的能力；（2）具有多向分化的潜势；（3）干细胞的分裂能力可维持相当长的时间；（4）既具有生理性的更新能力，也具有对损伤或疾病导致的反应与修复能力；（5）干细胞的自我更新与分化需要特定的微环境，其包括胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞（Embryonic stem cell，ES细胞）是一种高度未分化细胞，具有分化为几乎全部组织和器官的能力。人类ES细胞的研究工作引起了全世界范围内的很大争议，出于社会伦理学方面的原因，有些国家甚至明令禁止进行人类ES细胞研究。无论从基础研究角度来讲还是从临床应用方面来看，人类ES细胞带给人类的益处远远大于在伦理方面可能造成的负面影响。成年组织或器官内的干细胞一般认为具有组织特异性，只能分化成特定的细胞或组织。然而，最新研究发现，成体干细胞可以横向分化为其他类型的细胞和组织，为干细胞的广泛应用提供了基础。越来越多的证据表明，当成体干细胞被移植入受体中，它们表现出很强的可塑性，这就为干细胞的研究开拓了更为广阔的前景。因而研究人员设想将某种来源的干细胞移植到病变区域，使其增生分化为心肌细胞，从而恢复心肌细胞数量，改善心功能。这一技术被称为细胞心肌重建术或心肌再生。
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2.2 干细胞的心肌再生机制
1994年，Soonpa等[17]首次将转基因小鼠的胚胎心肌细胞移植到成熟的心脏，发现移植的心肌细胞不但能增生和长期存活，而且与正常宿主心肌细胞形成了超微结构连接，提示移植细胞与宿主心肌细胞间具备了通讯联系物质基础。这一发现被认为是开辟了心肌细胞移植研究的新纪元。有研究认为干细胞心肌再生改善心功能的可能机制有［18］：（1）移植细胞的收缩性：移植细胞具有肌纤维的收缩性并与宿主心肌细胞形成偶联，与宿主细胞同步收缩从而改善心功能；（2）移植细胞的弹性：移植细胞通过肌纤维的弹性作用限制心室扩张和重建，改善心肌细胞收缩性；（3）血管再生作用：移植组织中的新生血管可以促进移植组织长期存活，限制瘢痕组织扩大，促进成纤维细胞的转化；（4）移植细胞的细胞因子分泌作用：移植细胞常可分泌多种细胞因子，促进细胞增殖和血管再生。此外，移植干细胞在局部尚可再次进入静止期，在随后受到损伤后再次增殖，修复损伤。心肌再生的干细胞类型和实验方法虽不尽相同，但实验步骤一般可分为源步：（1）移植细胞的准备包括干细胞的体外分离、纯化、培养和标记等；（2）动物模型的建立常用的方法有冠脉结扎或阻塞以及低温冷冻方法；（3）细胞移植；（4）结果观察通过电镜和免疫组化等方法观察移植细胞形态结构和功能的改变以及移植效果[19]。
2.3 干细胞在心梗中的初步应用
干细胞治疗AMl的移植方法分为侵袭性和非侵袭性。开胸心肌内注射和在导管介入术的基础上经冠脉移植均为侵袭性移植方法，经体外静脉注射和用细胞色素如粒细胞集落刺激因子(G．CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M—CSF)等自体动员属于非侵袭性方法。目前临床上多采用介入治疗或冠脉搭桥术同时自体骨髓干细胞移植的方式。
近年来从梗死相关动脉对经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后的ST段抬高AMI病人进行自体骨髓细胞移植的临床试验已小具规模。Strauer等[20]在急诊PCI术后经梗死相关动脉对lO例病人进行自体MSCs移植，结果显示，梗死面积从24.6％缩小到15.7％，心脏指数、搏出量上升了20％～30％，活动时舒张末期容量减少了33％，首次证实了经冠脉输入自体MSCs治疗AMI的可行性。Assmus等[21]在TOPCARE-AMI试验中将20名成功接受PCI术的AMI患者随机分成两组，其中9名患者移植BMMNC8，4个月随访时治疗组LVEF显著改善，冠脉血流储备显著增加、PET显示存活心肌增加。马会利等[22]将246例住院的AMI患者随机分为两组，其中PCI后进行MSCs移植治疗者48例，PCI后未经MSCs移植治疗患者198例，全部病例均经心脏超声检查及随访，12个月随访结果证实急诊经冠脉内细胞移植方法安全可行，LVEF明显提高。LVEF增加幅度约8％，同时心肌梗死面积明显缩小，左室重构减低、心肌灌注缺损面积也明显缩小，初步证实急诊经导管BMMNCs移植可以改善AMI后左室功能，阻止心室重构。
综上所述，实验数据和人体临床试验表明，对于心梗患者细胞疗法是一种比较安全、可行的治疗方法。尽管目前临床试验结果有许多争论，面临着许多未解决问题，包括细胞类型、剂量的选择，治疗的方式、方法的优化。解决这些问题之前应该先想想：MI后机体有哪些各个方面的变化，干细胞对这些方面有何影响，干细胞的修复与机体自身修复间的关系，干细胞治疗的利弊点都有哪些。在进一步完善以细胞为基础的治疗方式前，阐明治疗机制，才能更好的转化这一技术成果，避免今后所面临的各种风险。
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论文作者:许进1,蔡文钦2
论文发表刊物:《心理医生》2015年19期供稿
论文发表时间:2016/5/12
标签：心肌论文; 细胞论文; 干细胞论文; 交感神经论文; 心肌梗死论文; 组织论文; 瘢痕论文; 《心理医生》2015年19期供稿论文;