摘要：黄连是毛茛科植物黄连等多年生无茎草本植物的干燥根茎，它是一种常用的传统中药，具有抗菌、抗真菌、抗病毒、抗痢疾、抗氧化、抗流感以及抗癌活性。它产生生物碱，如小檗碱、黄连碱、药根碱和巴马汀，其中小檗碱是主要的活性成分。黄连常用吴茱萸为中药方剂，吴茱萸属灌木或小乔木的干燥果实，其中吴茱萸碱和吴茱萸碱是吴茱萸的有效成分，吴茱萸及其主要成分或代谢物反映了咖啡因、茶碱和对乙酰氨基酚等药物的药代动力学可通过调节肝脏药物代谢酶。因此，本研究旨在探讨黄连吴茱萸否的药学动力进行分析，探究黄连吴茱萸配伍变化。
关键词：黄连；配伍；吴茱萸；药学分析；进展
1.前言
黄连是一种具有药理作用的中药，常用吴茱萸为之展开配方，黄连与吴茱萸相互作用[1]。从药理学上讲，吴茱萸将这两种中药同时提取可降低黄连生物碱的溶出率，吴茱萸对黄连具有拮抗作用。药物动力学方面，与黄连相比，吴茱萸药对中小檗碱的吸收有所改善，而吴茱萸的存在降低了黄连中小檗碱的系统暴露[2]。然而，由于两种提取物都是口服的，因此小檗碱的溶解速率降低可能导致小檗碱的全身暴露。此外，吴茱萸对黄连生物碱药代动力学的影响及其可能的作用机制有待进一步研究，如下：
2.药学和配伍变化分析
临床治疗中，黄连和吴茱萸被提取并口服。在这种原位作用下，这两种中药之间的相互作用是非常复杂的，除了药动学上的相互作用外，在药剂学上和药理学上也会发生相互作用。因此为了消除药物-药物相互作用的影响，采用后续治疗的方法，其中该方法与治疗糖不匹配，但也可以为进一步的研究提供有用的提示。吴茱萸提取物降低了系统性暴露，吴茱萸提取物对二期葡萄糖醛酸化作用的增强是药物相互作用的主要原因[3]。首先，0.32g/kg吴茱萸提取物预处理对吴茱萸生物碱的体外吸收无明显影响。其次，体外代谢实验表明吴茱萸的作用可能是诱导了肝脏药物代谢酶Ⅰ期，而0.32g/kg吴茱萸预处理抑制了黄连素对m1的Ⅰ期代谢。体外代谢和PCR实验证实，吴茱萸提取物0.32g/kg可增强葡萄糖醛酸化。多种细胞色素p450同功酶（cyps）参与小檗碱的i期代谢，包括cyp3a1/2、cyp2b和cyp2d1。吴茱萸预处理可提高c57bl/6j小鼠cyp1a1、cyp1a2和cyp2b的活性。此外，吴茱萸主要生物碱之一的吴茱萸次碱的预处理，在不改变肝脏中cyp3a蛋白水平的情况下，提高了肝脏中cyp1a1和cyp1a2蛋白水平[4]。这是首次报道吴茱萸对小檗碱第一阶段代谢的抑制作用，第二阶段葡萄糖醛酸化代谢被证明是黄连碱的主要清除途径之一，表明II期葡萄糖醛酸代谢对根茎生物碱的全身暴露至关重要。在体外II期代谢实验中，只测试了M2标准的孵育，因为M1标准没有足够的数量。M1和M2都主要由UGT1A1催化，表明M2标准物的孵育反应了UGT1A1在大鼠肝脏微体中的代谢能力，提示吴茱萸一期和二期肝药物代谢酶的不同作用，在黄连的全身暴露中，第二阶段的增强作用比第一阶段的任何变化都重要，口服黄连提取物后，黄连生物碱广泛分布于肝脏、心脏等多种组织中[5]。黄连生物碱的组织浓度随着剂量的增加呈非线性增加，最终导致急性毒性。在小鼠中，口服三叶草提取物的半数致死剂量（LD50）为2.95 g/kg。
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传统上吴茱萸与黄连按一定比例配伍，如左金丸中吴茱萸与黄连的比例为1:6（按干药材重量计算），因此对于黄连的毒性剂量，吴茱萸配伍剂量应大于0.3g/kg。在这种情况下，吴茱萸会影响黄连生物碱的药代动力学，从而影响黄连的体内最终活性。尽管详细的作用机制尚待研究，口服吴茱萸提取物预处理降低了黄连对小鼠的急性毒性[6]。对于传统的临床应用，临床结果并不表明口服吴茱萸会降低联合黄连的药效。吴茱萸提取物临床常规用量为0.47-1.42g/人，因此大鼠的等效面积剂量约为0.05-0.14g/kg。所有的黄连生物碱都是P-糖蛋白（P-gp）的底物，一种著名的药物流泵，并且吴茱萸的提取物显示出显著的抑制作用。因此吴茱萸通过抑制肠道p-gp，增加黄连生物碱的吸收。此外口服吴茱萸0.08g/kg预处理对ugt1a1表达的诱导作用较弱，不同剂量的吴茱萸对根茎生物碱的药代动力学影响不同。与西药中使用的纯复方药物相比，中药由多种成分组成（有些成分尚未描述），这些成分在草药含量和质量方面有所不同[7]。因此，不同剂量的中药会导致不同剂量的有效成分和显著不同的结果。黄连或吴茱萸在水（中药：水1:10，w/w）中浸泡1h，然后煮沸1.5h进行第一次煎煮。第二次煎煮就像第一次一样进行。过滤后，将两种煎剂混合并在60℃减压下蒸发至干燥（黄连或吴茱萸的产率分别为37.1%或31.6%）。采用高效液相色谱法测定两种提取物中的有效成分，并对其进行质量控制。两周内每天口服吴茱萸提取物（0.08、0.16或0.32 g/kg）或等量生理盐水。吴茱萸提取物预处理2周可降低黄连生物碱的全身暴露，这种作用不是由于黄连生物碱的吸收受到抑制或肝脏i期代谢增强所致。吴茱萸预处理可增强肝脏ugt1a1的活性和表达，吴茱萸预处理可通过诱导肝ugt1a1降低黄连生物碱的全身暴露。
3.讨论
传统中药通常是按多种药方开的，几种草药的结合被认为能提高疗效和减少副作用。中药组分间的协同作用和拮抗作用可能与中草药相互作用有关。与药物相互作用类似，中草药相互作用可能在药代动力学水平上通过调节吸收、代谢或活性成分的消除而发生。研究中草药相互作用，特别是中草药药动学相互作用，将有助于阐明中药中草药之间的协同和拮抗作用。事实上，这些数据将有助于中药临床应用的现代化。
参考文献
[1]李菡,吕娇,宇文昕,等.黄连与吴茱萸经典配伍系列抗氧化和抑菌活性对比研究[J].时珍国医国药,2019,30(06):1308-1311.
[2]周红祖,陈永恒,邱裕豪,等.黄连与吴茱萸药对配方颗粒、单煎与共煎对幽门螺杆菌抑制作用的研究[J].中南药学,2019,17(01):48-53.
[3]虞文妹,周宝玉.基于超高效液相色谱分析黄连、吴茱萸配伍药对的有效成分[J].世界中医药,2018,13(11):2868-2871.
[4]陈春梅.吴茱萸汁炮制对黄连抗炎药效和苦寒药性的影响[J].世界最新医学信息文摘,2018,18(89):84+88.
[5]周昕,林晶晶,王静,等.黄连-吴茱萸组分配伍对高脂模型大鼠脂代谢相关基因的影响研究[J].中华中医药学刊,2018,36(03):605-608.
[6]谭朝丹,陈伟成,高扬,等.黄连与吴茱萸1∶1药对配方颗粒、单煎和共煎成分对比分析[J].上海中医药杂志,2018,52(02):104-108.
[7]周昕,王静,林晶晶,沈涛,魏宏.黄连吴茱萸组分配伍对高脂血症大鼠JAK2/STAT3通路的影响[J].时珍国医国药,2017,28(08):1793-1796.
作者简介：赵欣蕊（1989.08-），女，河北石家庄人，当前职务：教师，当前职称：讲师，学历：硕士，研究方向：药学，化学。
论文作者:赵欣蕊 龚静
论文发表刊物:《知识-力量》2019年11月47期
论文发表时间:2019/10/29
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