余春梅 周成林 李贵香 陈兰 蒲道俊(通讯作者)
(西南药业股份有限公司 重庆 400038)
【摘要】目的：制备盐酸维拉帕米缓释片，筛选出最佳处方工艺，并进行体外释放度考察。方法：采用正交试验设计，确定盐酸维拉帕米缓释片的最佳处方工艺，并测定其体外释放度。结果：盐酸维拉帕米缓释片处方：盐酸维拉帕米120mg，羟丙甲纤维素（HPMC，K15M）200mg，维晶纤维素60mg，3%HPMC E15醇溶液适量，硬脂酸镁3mg，盐酸维拉帕米缓释片体外释放曲线符合Higuchi方程（r= 0.9909）。结论：本研究制备的盐酸维拉帕米缓释片具有良好的释药效果。
【关键词】盐酸维拉帕米片 处方工艺 体外释放度
【中图分类号】R943 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）36-0045-02
Studies on the Preparation Technology and in vitro Release Rate of Verapamil Hydrochloride Sustained-release Tablets
YU Chun-mei?，ZHOU Cheng-lin，LI Gui-xiang，CHEN Lan，PU Ddao-jun?
（1Institute of Southwest Pharmaceutical Company Ltd. ,Chongqing 400038）
【Abstract】Objective：To prepare Verapamil Hydrochloride Sustained-release Tablets,and to optimize the best formula technology and investigate the release rate in vitro. Methods：Using the orthogonal test design to determine the optimum preparation technology and determine the release rate in vitro.Results:the formulation of Verapamil Hydrochloride Sustained-release tablets included Verapamil Hydrochloride(120mg), HPMC K15M 200mg, 3% ethanol solution of HPMC E15 appropriate amount, and magnesium stearate 3mg. The release profile of Verapamil Hydrochloride sustained-release tablets obeyed Higuchi equation（r=0.9909）.Conclusion：The release rate of Verapamil Hydrochloride sustained-release tablets prepared in this study has a good sustained release effect.
【Key words】Verapamil Hydrochloride Sustained-release Tablets Preparation Technology Release Rate in vitro
盐酸维拉帕米为钙离子拮抗剂。通过调节心肌传导细胞、心肌收缩细胞以及动脉血管平滑肌细胞细胞膜上的钙离子内流，发挥其药理学作用，但不改变血清钙浓度。钙拮抗剂无明显耐药性，其降压效力是剂量依赖性，不引起立位或体位低血压，对低肾素患者的降压作用较显著，老年人较为适宜[1]。最新研究表明：维拉帕米可诱导人肝星状细胞（Hepatic stellate cells，HSCs）凋亡，增强Bax的表达[2]。
高血压需要长期服药，特别对中老年人，不仅生活上带来麻烦，而且还可能造成患者少服或漏服，从而影响疗效。因此，研制高血压类缓释片，可以减少服药次数，药物作用更持久，血药浓度更平稳，避免峰谷现象，从而大大提高患者的顺应性，并有利于降低药物的毒副作用，提高用药的安全性。
盐酸缓释维拉帕米缓释片有较好的降压作用，同时可减慢心率，并发挥抗心律失常的作用[3]。本研究课题，通过正交设计，筛选优化盐酸维拉帕米缓释片的最佳处方工艺，进行验证，并考察其体外释放度。
1 材料与仪器设备
1.1材料
盐酸维拉帕米（天津市中央药业有限公司，含量99.6%），羟丙甲纤维素（HPMC，陶氏化学公司），乳糖（德国美剂乐公司），微晶纤维素（湖州展望药业有限公司），聚乙烯吡咯烷酮K30（国际特品），硬脂酸镁（曲阜市药用辅料有限公司）。
1.2主要仪器设备
CH 10槽型混合机（中外合资上海天祥.健台制药机械有限公司）；CTC型热风循环烘箱（重庆大渝机电）；ZPW-19冲旋转式压片机（上海天祥健台制药机械有限公司）；78X-2型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器厂）；ZRS-8GD 智能溶出试验仪（天津大学精密仪器厂）；HP8453紫外分光光度计（惠普公司）。
2 方法
2.1正交设计
亲水凝胶骨架片已广泛应用于缓控释制剂的研究[4]，以及工业化生产中。本研究选用不同粘度的亲水凝胶骨架HPMC作为缓释材料，填充剂主要筛选了维晶纤维素，乳糖和预胶化淀，粘合剂主要为HPMC的醇溶液，PVP的醇溶液，以及乙醇作为润湿剂。在预实验及查阅文献资料基础上，通过研究表明：影响盐酸维拉帕米缓释片的主要因素为HPMC的种类（A），粘合剂的种类（B），填充剂的种类（C），和压片压力（D）。本研究采用四因素三水平的正交设计L9（34）制备盐酸维拉帕米缓释片，测定各个处方的体外释放度；以累积释放百分率（Q）对应时间的平方根，进行回归处理，求相应的线性相关系数（r）。正交设计因素水平设计表见表 1，正交实验设计安排与数据计算表见表 2。
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表1因素水平表
Tab 1 Factors and levels
水平因素
ABCD（kg/cm2）
1K4M80%醇溶液微晶纤维素5
2K15M3%PVP醇溶液预胶化淀粉7
3K100M3%HPMC E15醇溶液乳糖10
表2 正交试验结果
Tab 2 Results of orthogonal test
试验号ABCD释放度测定结果（%）r
2h6h12h18h24h
1111138.362.285.6 93.698.70.9806
2122239.764.884.4 94.899.30.9874
3133340.261.182.5 93.299.40.9915
4212335.558.880.9 91.495.50.9843
5223136.157.281.4 92.696.80.9866
6231234.759.879.0 90.498.90.9925
7313226.854.673.5 87.490.60.9828
8321325.253.775.8 86.189.50.9760
9332123.955.476.5 88.491.80.9753
K10.9865 0.9826 0.9830 0.9809
K20.9878 0.9833 0.9823 0.9875
K30.9780 0.9864 0.9869 0.9839
极差0.0098 0.0039 0.0046 0.0067
2.2确定处方工艺
结果以Q和r作为研究评价指标，根据极差，影响释放曲线的因素为：A＞D＞C＞B。同时根据片子的外观、硬度等，最终确定盐酸维拉帕米的处方最优处方为A2B3C1D2，即盐酸维拉帕米120mg，HPMC K15M 200mg，维晶纤维素60mg，3%HPMC E15醇溶液适量，硬脂酸镁3mg。其工艺过程为：将原辅料过100目筛，按处方称取1000片量的原辅料，充分混匀。用3%HPMC E15醇溶液作为粘合剂，制软材，过30目筛，55℃充分干燥，用30目筛整粒，加润滑剂充分混匀，用9.5mm浅凹圆形冲模压片，压片压力为7kg/cm2，每片重390mg。
2.3释放度测定
2.3.1释放度测定方法
取本品，照中国药典2010版二部释放度测定法（附录XD第一法），采用溶出度测定法（附录XC第二法）[5]的装置，以水1000ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经2小时、6小时和12小时时分别取溶液10ml，滤过并即时补充相同温度、相同体积的释放介质，分别精密量取续滤液各5ml各加水定量稀释制成每lml中约含盐酸维拉帕米20pg 的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录IV A)，在229nm的波长处分别测定吸光度。按C27H38N?HCl的吸收系数为313计算每片在不同时间的释放量。本品每片在2小时、6小时和12小时的释放量应分别相应为标示量的20%～45%，45%～70%，70%以上，均应符合规定。
2.3.2释放度验证
表3 盐酸维拉帕米缓释片自制样品释放度（%）
Tab 3 Release rate of Verapamil Hydrochloride Sustained-release Tablets
批号时间（h)
26121824
1批35.860.479.6 91.598.4
2批34.259.378.892.898.7
3批35.160.579.490.497.6
平均值35.0 60.1 79.3 91.6 98.2
2.4盐酸维拉帕米缓释片释药机制
将盐酸维拉帕米缓释片中在3批药物释放度的均值Q对时间ｔ分别按零级动力学方程，一级动力学方程，Higuchi方程和weibull分布函数进行线性拟合,计算释放参数以判断其释药机制[6]，结果见表 4。
表4 盐酸维拉帕米缓释片体外释放曲线的方程拟合
Fitting equation of the vitro release of Verapamil Hydrochloride Sustained-release Tablets
数学模型（model）拟合方程（fitting equation）r
零级方程Q=2.7658t+38.5440.9808
一级方程Ln(1-Q)=0.043t-0.91310.9575
Higuchi方程Q=18.2511/2+12.7230.9909
Weibull分布函数Ln[-ln(1-Q)]=-1.0982lnt+1.91140.9653
3 讨论
采用正交试验表明，影响释放的主要因素为HPMC缓释材料，其次是压片压力第三为填充剂，与实际生产基本一致。其体外释放度结果表明：释放曲线符合良好的 Higuchi方程(r=0.9909)，具有明显的缓释效果。实验还发现骨架材料HPMC K15M有良好的缓释效果，HPMC K100M粘度过高，缓释效果不理想，HPMC E15作为粘合剂，还具致孔剂的作用；用维晶纤维素作填充剂，片子的硬度适中，压片压力以7kg/cm2为最佳。该处方工艺简单，易于操作，实用于工业化的大生产。
参考文献
[1] 雷莹辉，王沙南等.缓释维拉帕米对老年高血压患者生活质量的影响[J]，解放军保健医学杂志，2005，7（1）：39-40.
[2] 任美萍,刘明华, 维拉帕米对肝星状细胞凋亡和Bax表达的影响[J], 四川生理科学杂志, 2013；35（2）：55-57.
[3] 李宏松，韦彩雯等.缓释维拉帕米治疗高血压合并阵发性心房颤动早期疗效观察[J]，临床合理用药，2011，4（12B）：41-42.
[4] 朱盛山.药物新剂型[M]，北京：化学工业出版社，2004，132-134.
[5] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].北京：中国医药科技出版社，2010：附录Xc.
[6] 吴卫，周娜，卡维地洛缓释片的制备及其释放度考察[J]，中南药学，2012，10（4）：261-263.
论文作者:余春梅, 周成林,李贵香,陈兰,蒲道俊
论文发表刊物:《医药前沿》2013年第36期供稿
论文发表时间:2014-3-12
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