（上海交通大学药学院 上海 200240）
【摘要】目的：为需要申报FDA的药物临床前数据准备提供参考。方法：介绍了SEND出现的背景，相关的法规和指导原则，分析了SEND的优点和面临的挑战。结果和结论：电子提交是全球药品申报的大势所趋，充分理解法规要求并从非临床试验开始前就为SEND早做准备是很重要的。
【关键词】SEND；非临床数据
【中图分类号】R395 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）32-0394-02
Introduction of Standard for Exchange of Nonclinical Data
Lv Ting, Qiu Mingfeng.
School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240,China
【Abstract】Objective To provide reference for the preparation of nonclinical study data to submit to FDA. Method Introduce the background of SEND, the related regulations and guidelines. Analyze the advantages and challenges of using SEND. Results and conclusion Electronic submission is a general tendency worldwide, so fully understanding of the FDA requirements and being prepared before the nonclinical study starts is very important.
【Key words】SEND;Nonclinical data
引言
SEND即Standard for Exchange of Nonclinical Data，非临床数据转换标准。美国FDA在2014年12月发布了Providing Regulatory Submissions in Electronic Format — Standardized Study Data（电子格式提交法规申请—标准化试验数据），此文件中正式提出了非临床数据的SEND标准。
SEND不是一个独立的标准，它属于eCTD的一部分。因此SEND是诞生于当今世界药物注册申报电子化的大背景下的。
ICH在2000年发布了CTD（Common Technical Document）通用技术文档指南。CTD是药品注册资料的统一格式，包括药品质量可控性、安全性和有效性方面内容。2003年发布第一版eCTD指南。eCTD是CTD的电子化形式，是一种更加方便，环保，高效的形式。
从2008年美国FDA采用eCTD开始至今，欧盟、日本、加拿大和澳大利亚等40多个国家/地区也已经实施[1]。
我国虽然还没有开始实施eCTD，但是药品的电子申报相比于传统的纸质申报具有许多显著的优点，是国际药品审评的大势所趋，也是我国药品审评的发展方向。因此，随时关注和了解国际电子申报的最新标准是非常有必要的。
1.实施时间表
FDA是在2014年12月17日正式发布的指南，指南明确指出对NDA（New Drug Application），ANDA（Abbreviated New Drug Application）和部分BLA（Biological License Application）申请，在该指南发布后的24个月，即2016年12月17日以后开始的动物试验必须按照SEND格式提交。对于部分IND（Investigational New Drug）申请，则在发布后36个月即2017年12月17日以后开始的动物试验必须按照SEND格式提交。
2017年8月FDA宣布接受SENDIG v3.1（非临床数据转换标准指导原则3.1版本）。NDA，ANDA和部分BLA申请，在2019年3月以后开始的试验必须按照SENDIG v3.1的要求提交。对于部分IND申请，在2020年3月以后开始的试验必须按照SENDIG v3.1提交[2]。
2.政策与法规
药学研究的数据量是非常庞大的，把这么庞大的数据进行整合本身就是非常复杂的工作。因此关于电子提交和数据转换的各项法规和指导原则多达几十个，页数超过1500页。本文着重介绍几个重要的文件。
Providing Regulatory Submissions in Electronic Format—Standardized Study Data（电子格式提交法规申请—标准化试验数据）。FDA由此文件正式发布了SEND标准。
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STUDY DATA TECHNICAL CONFORMANCE GUIDE（试验数据技术一致性指导原则）。此文件也是由FDA发布的。此指导原则是为如何使用FDA接受的数据标准来提交标准化的试验数据，提供了说明，建议和一般性考虑。作为上一份文件的补充为企业提供了技术性建议，在IND，NDA，ANDA和BLA的申报中如何以标准形式提交人和动物的试验数据和相关信息。目的在于加强提交者和FDA审评部门的相互交流。是关于理解SEND非常有参考价值的一份文件[3]。
Study Data Tabulation Model （SDTM v1.5）试验数据表格样式，是由临床数据交换标准协会（CDISC）制定的。此文件定义了提交给法规部门的试验数据表格化的标准格式[4]。是SEND制定的基础。
Standard for Exchange of Nonclinical Data Implementation Guide: Nonclinical Studies（SENDIG v3.1）非临床数据转换标准指导原则，也是由CDISC 制定的。SEND提供了用于提交的非临床试验（动物毒理试验）表格化数据集的组织，结构和格式。SENDIG提供了基于SDTM配置标准表格化数据集的特定的域模式，假定和例证。SEND实施指导原则SENDIGv3.0支持单次给药的一般毒理试验，重复给药的一般毒理试验和致癌性试验。SENDIG v3.1补充支持呼吸和心血管安全药理试验[5]。
3.SEND的优势
非临床试验可以产出大量数据。一个两周的毒理试验可以产生200万个数据，而一个两年的长期试验可以产出50000万个数据点。传统的非临床数据以多个独立的表格形式存在，审评人员要在上百页的文件中搜索所需的数据。为了轻松地读取和审核大量的数据文件，这是FDA制定SEND的初衷。因为SEND格式能把数据整合成SEND数据集，加上可视化的工具可以实现在同一个屏幕上整理和分析各种数据。
然而在FDA发布SEND之前，对于SEND的需求就已经存在。因为传统形式下，除了FDA审评的困难，委托方在数据的整理，分析，审核和保存方面也有诸多不便。
因此，SEND的出现是由FDA，CDISC，制药企业，软件供应商，CRO共同推动的结果。因为大家存在共同的需求，新标准的建立和推行给各方都带来了便利。
SEND对于审评者提高审评效率的益处显而易见，同时对于委托方来说，优势体现在以下几个方面：
高效：收到的是一个整合的SEND数据集，避免了手动操作的错误和风险。能在提交前轻松确认试验数据和最终报告相匹配。提交的过程更加的平顺和安全。
数据分析：可以轻松地分析数据，也可以在不同试验之间进行对比分析或者与历史数据进行对照。能够看出试验的趋势或异常，从而尽早地做出正确的决定。
数据保存：一个试验所有最终只生成一个文件，而不同类型的数据以“域”的形式存在，多个不同的域共同构成了一个数据集。这样的数据集非常便于保存，大大节省了保存空间。
数据整合：一个非临床试验常常会在多个试验场点共同完成。SEND设定了控制的术语和标准化的格式，如果各个试验场点都遵循统一的标准，那么不同场点之间的数据整合将会非常简单。
4.面临的挑战
虽然SEND存在很多的优势，但是一个新标准在实施的时候也必然面对许多的困难和挑战。
首先，FDA指出如果未使用正确的格式提交非临床数据，可能直接导致申请被拒。这种结果引起的项目推迟可能错失良机从而导致巨大的经济损失。这对于医药企业来说是一个重大的风险。
因此，医药企业需要评估自己现有的信息系统是否能满足SEND格式的电子提交，如果不能满足就要立刻开始寻求解决方案。不管是内部配置相应的系统还是寻找外部合作，都应当早做准备，适应新的标准，降低风险。
其次，关于电子提交的标准和验证规则是在不断的变化和更新的。对于医药企业来说，持续地关注所有的更新并做出反应是一个很大的负担。因此，跟专业的软件提供商或者能提供完整解决方案的CRO合作可能是更加简单有效的方式。
解决了最初的系统问题，当下最直接的问题是，对于IND的提交，只有2017年12月17日以后开始的一般毒理和致癌性试验需要按SEND格式提交。而对于每个提交的项目，有多个试验，有的在要求的范围内，有的在范围外。这就需要区分每个试验的要求，按照正确的格式，存放于正确的文件夹中进行提交。这一点是非常重要的，否则提交可能会被推迟或拒绝。
5.结语
我国虽然还没有实施eCTD，但是基于全球药品审评的发展趋势，可以预见在不久的将来，我们也会跟上全球发展的步伐。同时，国内有越来越多的医药企业开始走向国际化，也会面临在国外进行申报。因此，随时关注电子数据提交标准的发展并早做准备是非常重要的。
【参考文献】
[1] 冉薇，张喆.我国药品注册工作实施 eCTD 的探讨[J]. 北京: 中国药事, 2008, 32(5): 595-598
[2] FDA.Providing Regulatory Submissions in Electronic Format —Standardized Study Data [EB/OL]. Dec 2014.https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM292334.pdf?_sm_au_=iVVBs4ZnfPVpk5FF.
[3] FDA. Study Data Technical Conformance Guide [EB/OL]. Mar 2018. https://www.fda.gov/downloads/ForIndustry/DataStandards/StudyDataStandards/UCM384744.pdf?_sm_au_=iVVBs4ZnfPVpk5FF.
[4] CDISC. Study Data Tabulation Model [EB/OL]. v1.5. https://www.cdisc.org/system/files/members/standard/foundational/sdtm/SDTM%20v1.5.pdf.
[4] CDISC.Standard for Exchange of Nonclinical Data Implementation Guide: Nonclinical Studies [EB/OL]. v3.1. https://www.cdisc.org/system/files/members/standard/foundational/send/SENDIG_v_3_1.zip.
论文作者:吕婷,邱明丰
论文发表刊物:《医药前沿》2018年32期
论文发表时间:2018/12/12
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