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摘要：结肠癌转移相关基因-1（ MACC1）是2009年Stein 等利用差异显示RT-PCR技术在结肠癌中发现和命名的一个新的基因。研究发现，MACC1在多种恶性肿瘤中存在异常高表达，参与肿瘤的发生、发展和转移等多个方面。MACC1与肿瘤的临床病理特征、预后等有较强的关联性，可作为转移和预后的独立标志物，为恶性肿瘤的治疗提供新的方向和靶点。
关键词：MACC1；肿瘤；转移；预后
长期以来，肿瘤的治疗手段主要为外科手术切除，辅以放、化疗，而肿瘤的转移和复发是治疗的两大难题，成为肿瘤治愈的重要制约因素。以结肠癌为例，早期患者的5年生存率达90%，当发生局部的淋巴结转移时则降至65%，而当肿瘤发生远处转移时，患者的5年生存率低于10%[1]。结肠癌转移相关基因-1（metastasis-associated in colon cancer-1，MACC1）是2009年Ulrike Stein 等[2]利用差异显示RT-PCR技术分析结肠正常组织、结肠腺瘤组织、原发性肿瘤和转移灶而发现和命名的一个新的基因，研究证实MACC1可促进结肠肿瘤细胞的增殖、浸润以及转移。近年来，有文献报道MACC1在多种恶性肿瘤中存在异常高表达，研究还证实MACC1与肿瘤的临床病理特征、发展、预后等有较强的关联性，可作为转移和预后的独立评价指标。本文就MACC1在肿瘤中的研究进展进行综述。
1.MACC1的结构及其作用机制
MACC1 基因位于人类7号染色体（7p21.1），约有76762个碱基对，包含7个外显子和6个内含子。其cDNA有2559个核苷酸序列，编码含852个氨基酸的蛋白质。MACC1蛋白是由多个结构域组成的蛋白复合体，主要包括ZU5、SH3和2个C-端死亡结构域（death domain，DD）。
研究发现，将含SH3结构域和富含脯氨酸序列的MACC1 转染至不表达MACC1 的结肠癌细胞系后，能增强细胞的活力和增殖能力，而在缺失SH3结构域或者富含脯氨酸的序列后的MACC1突变体则缺乏这些能力，这表明SH3结构域和SH3结合基序是维持MACC1生物功能必不可少的部分。另外，2个C端死亡域（DD）也被确定参与MACC1细胞凋亡的调控[2-3]。
在人类MACC1基因中发现有多个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）位点，其中16个SNPs位于编码区，大部分位于弱保守区[4]。SNP是第三代DNA标记物，可直接作为疾病分析遗传标记，在肿瘤个体化的治疗上有着良好的应用前景。但是MACC1上的SNP诱导转移的功能还需进一步证实[5]。
肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）是一种生物学活性广泛的细胞因子，酪氨酸激酶受体c-Met是其特异性受体[6]。HGF/c-Met信号转导途径已被证实介导细胞的增殖、运动和分化[7]，促进细胞迁移、浸润性生长、上皮细胞间质化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）和血管形成，其异常激活与多种肿瘤的发生和转移相关[8-10]。
Stein 等研究发现MACC1在生物体内主要通过HGF/c-Met 信号转导途径发挥作用，而且通过细胞实验和动物实验得到了证实。HGF介导MACC1由胞质转移至胞核，MACC1入核后与c-Met基因的启动子结合，调控转录，上调 c-Met 蛋白的表达，而c-Met 表达上调后又促进 HGF 的生成，形成一个由 MACC1 驱使的正反馈通路，实现对 HGF/c-Met 信号通路的调控，从而达到促进肿瘤细胞的增殖、浸润以及转移的作用[2]。
2.MACC1的表达和应用
2.1 MACC1在正常组织的表达
MACC1 最初在人结肠癌转移灶中被发现和命名，后综合各数据库分析比较发现，MACC1在各种正常组织中均有不同程度的表达，在肠、胃、垂体、肾和气管中表达最高，其次是胰腺、乳腺、骨髓、卵巢、肺、心脏、肝脏以及 B 型淋巴母细胞。而且MACC1 表达水平的高低与组织来源具有相关性，内胚层来源的组织器官（如肠、胃）MACC1 表达量较高，而来源于中胚层（如心脏、肾）或者外胚层（如乳腺、脑垂体）的组织中 MACC1 的表达水平则相对较低。由此可进行推断，MACC1对内胚层起源的组织器官的形成有重要意义[4]。
2.2 MACC1与肿瘤
2.2.1 MACC1与肠道肿瘤
2009年，Stein报道，结肠癌患者中 MACC1 mRNA的表达水平明显高于正常结肠组织和结肠腺瘤组织，而且通过12年的跟踪随访发现，患者术后无转移生存（metastasis-free survival，MFS）时间长短与MACC1的表达含量有关，MACC1高表达的患者MFS时间远远低于低表达的患者，是影响结肠癌术后MFS的独立危险因子。MACC1表达对结肠癌患者预后也有显著影响，低表达的患者5年生存率高达80%，而MACC1高表达的患者5年生存率仅为15%，而且MACC1在预测结肠癌患者发生或不发生异时性转移的准确率达74%和80%，且病人的年龄、性别、肿瘤浸润和淋巴转移等情况不影响MACC1的表达，后续相关研究也证实，MACC1可有效地预测结肠癌转移的发生[11-13]。
2012年Stein 及其团队研究报道，大肠癌患者血清中MACC1含量与肿瘤的转移及预后有关，肿瘤患者血清MACC1 mRNA含量较正常人高，肿瘤转移者较无转移者高，与组织中的表达一致[14]。
2.2.2 MACC1与胃癌
胃癌是消化道常见肿瘤，早期局部肿瘤患者的5年生存率为60%，而发生远处转移的患者预后极差，5年生存率不足5%[15]。在胃原发性肿瘤中，MACC1的表达量与淋巴结转移和肝转移相关[16]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆2010年Shirahata等[17]报道，采用qRT-PCR检测胃癌组织的MACC1 mRNA，发现MACC1高表达者发生腹膜转移率显著增高。Wang等[18]通过免疫组织化学技术分析361例胃癌患者MACC1的含量，发现MACC1表达高低与患者术后的转移、复发、死亡率、预后有良好的相关性。他们同时使用无胸腺的小鼠进行动物实验，发现MACC1诱导肿瘤细胞生长、转移和EMT。胃癌患者外周循环血中MACC1含量也可应用于患者生存期预测的前瞻性研究[19]。
武雅君等[20]通过采用RNAi技术干扰人胃低分化BGC-823和高分化MKN-28细胞株MACC1的表达，Transwell小室实验和划痕实验结果表明，MACC1表达量越高，胃癌细胞的侵袭和迁移能力越强。
2.2.3 MACC1与肝癌
目前临床诊断肝癌最常用的指标是甲胎蛋白AFP，MACC1作为一种新的肿瘤标志物也被广泛应用于肝癌的诊断和预后研究。在原发性肝癌中，MACC1表达量显著高于正常组织，且与c-Met、AFP有良好的相关性，与患者的总体生存率和无病生存率相关，MACC1核内表达预示着低分化、肝内转移和门静脉入侵风险[21]。Shirahata及其同事研究发现，与AFP一样，MACC1表达水平和肿瘤血管侵袭程度呈正相关[22]。而专门针对早期肝癌和血清AFP表达含量正常的肝癌病人的研究发现，MACC1可作为诊断和预后的潜在标志物，与患者预后呈显著负相关[23]。国内研究亦发现，肝癌组织MACC1的表达与肿瘤大小、病理分型和患者生存率密切相关，有望成为肝癌分子靶向治疗的新位点[24]。
2.2.4 MACC1与胰腺癌
国内学者王刚等最先研究报道了胰腺癌患者血清MACC1蛋白含量与临床病理特征的关系，通过ELISA法检测发现患者血清MACC1表达水平与淋巴转移、远处转移和肿瘤TNM分期密切相关。研究证实，采用siRNA干扰MACC1的表达后，可以抑制癌细胞增殖、迁徙和EMT的发生，并且可增强抗癌药物吉西他滨的疗效。而且发现MACC1在化疗耐药过程中的可能作用机制，通过激活Ras/细胞外调节蛋白（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信号通路参与耐药过程[25]。通过qRT-PCR测定患者血清MACC1mRNA发现，发生十二指肠浸润转移时，MACC1转录水平明显升高，这对肿瘤个体化治疗具有重要的指导意义[26]。
2.2.5 MACC1与肺癌
肺癌是当今世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率均持速上升，严重威胁人们的健康和生命。Shimokawa及其同事研究了146例肺腺癌I期行根治术的患者组织MACC1的含量，发现MACC1的表达与患者术后复发率呈明显正相关[27]。Wang等通过272例非小细胞型肺癌（NSCLC）、61例良性肺疾病和80例健康志愿者血浆的MACC1 mRNA研究发现，三者MACC1含量差异均具有显著性差异，而肺癌患者中MACC1含量与肿瘤分期和是否转移有密切联系。通过数据分析比较发现，血浆MACC1mRNA的诊断价值高于CEA和CK-19，MACC1可作为患者总生存率和无病生存率的独立预后因子[28]。
2.2.6 MACC1与妇科肿瘤
宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤，研究结果表明，MACC1可能成为宫颈癌患者早期诊断和基因治疗的新靶点[29-30]。柴红霞[30]采用RNAi技术抑制HeLa细胞中MACC1的表达，MACC1的表达下调改变了HeLa细胞的恶性生物学行为——增殖和迁移能力下降，更多的细胞阻滞在G0/G1和G2/M期，并且MACC1的阳性表达与HPV的持续感染显著相关（P＜0.001）。因此，联合检测MACC1和HPV，对宫颈癌前病变的筛查、病程进展的监测以及患者的预后判断有重要意义。
Zhang及其同事[31]于2011年率先报道了MACC1与卵巢癌之间的关系，卵巢癌组织MACC1含量明显高于卵巢良性病变组织和正常对照组织。细胞实验发现，采用shRNA（small hairpin RNA）干扰卵巢癌OVCAR-3细胞系MACC1基因，MACC1转录和蛋白表达水平下调，细胞增殖、迁徙和侵袭能力下降，同时细胞凋亡明显增加。这表明MACC1的RNAi技术可作为未来从基因水平治疗卵巢癌的一个靶点。后续研究发现，MACC1可用于上皮性卵巢肿瘤的恶性进展程度判断，尤其适用于癌症早期患者[32]。
MACC1在乳腺癌的表达也与肿瘤分期、淋巴转移和远处转移相关，而且与雌激素受体（ER）阳性与否没有关联[33]。此外，Muendlein等[34]第一次报道MACC1多态性与HER2阳性乳腺癌患者预后的关系，研究对象为164名HER2阳性的白人乳腺癌患者，报道称MACC1罕见等位基因—G等位基因（SNP rs1990172）和T等位基因（SNP rs97526）的携带者预后不良，而携带C等位基因（SNP rs3735615）患者的预后良好，但这一结果还需要进一步扩大样本量和时间来研究证实。
2.2.7 MACC1与其他实体肿瘤
胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的原发性脑肿瘤，Hagemann等[35]人进行细胞实验和动物实验结果显示，MACC1增强GBM细胞的增殖、迁移和肿瘤生成能力，而应用c-Met抑制剂crizotinib可减少MACC1引起的迁移和肿瘤形成。贺亚龙[36]等成功构建MACC1基因RNAi慢病毒载体，诱导MACC1 基因沉默，胶质瘤细胞生长减缓，倍增时间延长，迁移速度减慢。因此MACC1是一个可用于预测和治疗脑胶质瘤的有前途的生物标志物。
我国学者Zhu等[37]最先研究报道MACC1在食管癌组织中的表达，免疫组织化学结果表明，MACC1的表达与肿瘤TNM分期和转移正相关，MACC1高表达的患者5年生存率显著降低，死亡风险增加。
除了上述肿瘤，MACC1在鼻咽癌[38]、骨肉瘤[39]、胆管癌[40]等恶性实体肿瘤中亦存在着异常高表达，与肿瘤的生长、增殖、浸润和转移密切相关，可作为一种新的预后标志物和基因治疗的一个新靶点。
3. 小结
MACC1是2009年新发现的一种肿瘤分子标志物，由于其可作为转移和复发的有效预测指标，近年来已成为研究热点，已在多种恶性肿瘤中得到验证，MACC1高表达的患者病情进展快速，预后不良。细胞实验和动物实验证实，采用RNAi技术（包括siRNA、shRNA）干扰MACC1的表达，可以降低肿瘤细胞的迁徙和侵袭能力，抑制肿瘤的生长和转移。这表明，MACC1可作为一种有前途的肿瘤治疗的新的分子靶点，为肿瘤复发的早期干预提供新的思路和方法，从而制定更好的癌症治疗策略。因此，针对MACC1的临床治疗有着广阔的应用前景。但是目前，将MACC1应用于临床还需要进一步的探索和研究。
作者简介：廖小春，女，临床检验诊断学专业研究生。
论文作者:廖小春,曹友德
论文发表刊物:《健康世界》2015年28期供稿
论文发表时间:2016/4/11
标签：肿瘤论文; 患者论文; 细胞论文; 组织论文; 生存率论文; 发现论文; 基因论文; 《健康世界》2015年28期供稿论文;