牡丹江市妇女儿童医院 黑龙江牡丹江 157011
摘要：子宫肌瘤是育龄期妇女最常见的良性肿瘤，严重影响着女性的身心健康。它的发生和发展是一个多因素、多阶段、多步骤过程。本文探讨了基因突变、生物因子表达失调，和细胞信号传导途径异常这三种因素在子宫肌瘤发生和发展中所起的作用，为进一步深入研究治疗子宫肌瘤的有效方法提供了理论思路。
迄今为止的研究证据明确了卵巢性激素是子宫肌瘤生长必不可少的，卵巢性激素对靶细胞或靶组织的作用部分通过局部各种细胞因子的介导，从而调节细胞转化、细胞生长、细胞肥大、血管形成、细胞外基质形成，肌瘤得以形成和生长。
关键词：子宫肌瘤；发病机制；研究进展
Abstract：uterine leiomyoma is the most common benign tumor in women of childbearing age，seriously affect women's physical and mental health. Its occurrence and development is a multi factor，multi-stage，multi-step process. This paper discusses the gene mutation，biological factor expression disorders，and cell signaling pathways of these three factors are abnormal in the occurrence and development of uterine leiomyoma，provides a theoretical way for the further study of effective methods in the treatment of uterine myoma.
Keywords：uterine fibroids；pathogenesis；research progress
前言：
子宫肌瘤是女性生殖器官最常见的良性肿瘤，多发于 0~50岁妇女，发病率为20%~30%，占女性生殖器官良性肿瘤的52%。它可以引起子宫异常出血、盆腔压迫症状、疼痛及影响生育能力，也是临床行子宫切除术的主要病因，对女性生殖健康、社会医疗资源和卫生经济带来很大的不利影响。近年来研究发现，子宫肌瘤的发病机制与遗传因素、生长因子、免疫细胞、微量元素等关系密切。但临床实践发现，并非所有类型子宫肌瘤都适合 HIFU 消融治疗，血供丰富的肌瘤比血供贫乏的肌瘤更容易残留和复发，术后缩小率也较低。因此，防治子宫肌瘤仍然是任重而道远。
1.遗传因素与子宫肌瘤
近年研究发现，子宫肌瘤存在染色体异常，与某些基因畸变相关。许争峰等对30例子宫肌瘤进行细胞遗传学分析，结果发现存在克隆性细胞遗传学异常9例。同一患者不同肌瘤可看到不同基因亚型。约60%的肌瘤存在核型异常，但细胞遗传异常可能是肌瘤形成的晚期事件。即使核型正常，也可能存在目前细胞遗传学技术无法检测出来的遗传异常。对子宫肌瘤细胞基因的外显子序列分析发现，高达70%的子宫肌瘤组织中存在体细胞 MED12基因的突变，这是子宫肌瘤中最常发生改变的基因。同一患者不同肌瘤可看到不同基因亚型。因此，肌瘤的发生可能与多基因遗传有关。Kurbanora等的血缘关系统计资料中指出，遗传因素对子宫肌瘤的发生有重要影响，患子宫肌瘤的姊妹发生肌瘤的家族危险性为26.6%，患子宫肌瘤者的女儿（追踪至44岁）发生子宫肌瘤的危险性为19.7%，子宫肌瘤患者的母亲发生子宫肌瘤的危险性为 15.8%。这一结果提示，大多数子宫肌瘤包含特定基因的突变，而 MED12 这一编码区域发生功能紊乱在正常子宫平滑肌细胞转化成异常平滑肌细胞甚至肌瘤细胞的过程中起着非常重要的促进作用。
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2.激素与子宫肌瘤的关系
近期的研究发现，雌激素、孕激素对靶器官作用的强弱与靶器官内EＲ、PＲ水平的高低密切相关，而子宫肌瘤组织中的EＲ、PＲ水平明显高于子宫肌层，这说明子宫肌瘤局部结合大量雌孕激素而表现的高激素状态，能够刺激肌瘤细胞的分裂、增生而使肌瘤体积增大大量实验研究表明，子宫肌瘤为激素依赖性肿瘤，较正常子宫肌层相比，子宫肌瘤对雌激素具有高应答性，且雌激素受体（es-trogen receptor，ER）和孕激素受体progesterone receptor，PR）高表达。最近研究表明，PR配基（孕激素及其拮抗剂）能够转显性抑制ER信号通路和肌瘤细胞的生长，表明 ER和PR 信号通路之间存在相互作用，激素配基效应的调节可能是通过干扰 ER、PR，甚至包括雄激素受体信号通路而实现的。子宫肌瘤为激素依赖性肿瘤，主要认为与雌、孕激素及其受体有关，有大量临床和实验的证据支持，如子宫肌瘤多数发生于性成熟期，绝经后（或人工去势后）肌瘤逐渐萎缩。但是雌、孕激素及其受体在子宫肌瘤的发病机制中的作用尚未完全明确，对性激素是否为子宫肌瘤发生的启动因子，目前存在着分歧。应用基因芯片进行的研究却发现在肌瘤中雌、孕激素受体或其核受体辅助因子（cofactors）均缺乏显著变化。可能的解释是性激素通过它们的靶基因而起作用，后者传递表达激素效应。另外，当前多数学者一致认为，E2和P在子宫肌瘤的发生过程中，两者相互依赖，缺一不可。E2能够刺激 PR 的合成，也能增加自身受体的细胞含量；P可降低ER的含量，ER可通过配体结合或经磷酸化通路刺激 PR 的表达，它们共同促进子宫肌瘤的发生和生长。相关研究表明，无论是长在人体内的子宫肌瘤细胞还是在体外培养的子宫肌瘤细胞，其内部的雌孕激素浓度明显高于正常子宫平滑肌细胞的雌孕激素浓度。
3.基因突变对子宫肌瘤所产生的一系列影响
对子宫肌瘤细胞基因的外显子序列分析发现，高达 70%的子宫肌瘤组织中存在体细胞 MED12基因的突变，这是子宫肌瘤中最常发生改变的基因。MED12 基因编码的是调节复合体中的一个亚基，大多数子宫肌瘤包含特定基因的突变，而MED12这一编码区域发生功能紊乱在正常子宫平滑肌细胞转化成异常平滑肌细胞甚至肌瘤细胞的过程中起着非常重要的促进作用。流行病学的研究显示，子宫肌瘤的发生有明显的种族差异和家族遗传倾向，美国黑人子宫肌瘤的发病率比白人高3.4倍，近期研究发现中国人的单一纤维肌瘤发病率比美洲黑人和白人都高，说明肌瘤的形成有明显的遗传因素存在。现在多数人认为宫肌瘤起源于子宫肌层平滑肌细胞或结缔组织成纤维细胞的转化，约60% 的肌瘤存在核型异常，但细胞遗传异常可能是肌瘤形成的晚期事件。另外，有更多的证据支持肌瘤与遗传多态性（genetic polymorphisms）有关，一群体中经常存在两种或两种以上的表型或基因型，与平滑肌瘤相关的多态性涉及 ERs 基因、PR基因、胰岛素样生长因子（IGF）Ⅱ基因，可能还有某些细胞因子基因。而且在另外一个研究中发现同一患者不同肌瘤可看到不同基因亚型。因此，肌瘤的发生可能与多基因遗传有关Kurbanora等的血缘关系统计资料中指出，遗传因素对子宫肌瘤的发生有重要影响，患子宫肌瘤的姊妹发生肌瘤的家族危险性为 26.6%，患子宫肌瘤者的女儿（追踪至 44 岁）发生子宫肌瘤的危险性为19.7%，子宫肌瘤患者的母亲发生宫肌瘤的危险性15.8%。这体现出染色体结构的改变对子宫肌瘤也会产生较大的影响，而且通常这种遗传因素在子代中尤为明显。
4.生长因子与子宫肌瘤的关系
生长因子在子宫肌瘤的生长中发挥着重要作用，但其机制复杂，和许多因素都有着相互作用。表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）是最早被报道的与肌瘤有关的细胞因子，为一种强有力的促有丝分裂原和细胞分化因子。多数学者认为表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、转化生长因子（TGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等生长因子与子宫肌瘤发病关系最为密切。EGF 是一种强有力的促有丝分裂原和细胞分化因子，是最早被报道的与肌瘤有关的细胞因子，它在局部组织内以自分泌或旁分泌方式刺激多种组织细胞的分裂和增殖，其受体（EGFR）具有内源性蛋白激酶活性，EGF 和 EGFR 相结合后发挥生物学效应，通过影响基因表达。子宫肌瘤中有多种生长因子（growth factors）及其受体表达水平升高，它们被认为是肌瘤形成过程中卵巢性激素上调的介质（mediators）或效应器（effectors），但是也不能排除有一种或多种生长因子初级调节异常的可能。雌孕激素与表皮生长因子及其受体相互调节，共同促进子宫肌瘤细胞的增殖和分化。雌激素和孕激素在子宫肌瘤生长中的作用是通过调节生长因子及其信号通路而实现的。性激素受体的激活可以产生很多效应，包括生长因子及受体酪氨酸激酶（RTKs）的上调，介导转录、翻译和细胞增殖。调节细胞内的分裂和增值目前研究者认为子宫肌瘤的发生与EＲ和PＲ这两种受体的表达密切相关它们共同促进子宫肌瘤的发生和生长。许多研究发现子宫肌瘤内 EＲmＲNA、PＲmＲNA 及其蛋白的达均高于周围正常的子宫肌层组织，且应用促性腺激素释放激素类似物治疗后的子宫肌瘤中 EＲ和 PＲ的表达均明显下降，说明肌瘤的生长与 EＲ和 PＲ的水平密切相关。
5.展望
虽然目前针对子宫肌瘤的发病机制已有比较深入的研究，但却没有取得突破性的进展。现在多认为以芳香酶等一些酶类、生长因子及其受体信号通路为靶点建立治疗子宫肌瘤的新途径，这类靶点更加明确，药效更快，副作用也小。同时迄今为止的研究证据明确了卵巢性激素是子宫肌瘤生长必不可少的，卵巢性激素对靶细胞或靶组织的作用部分通过局部各种细胞因子的介导，从而调节细胞转化、细胞生长、细胞肥大、血管形成、细胞外基质形成，肌瘤得以形成和生长。，这些因素虽然都与子宫肌瘤的发病都有一定关系，但它们间是如何进行相互作用有机结合，共同完成对子宫肌瘤的调控的这一机制还尚不清楚。这些需要我们进行进一步深入的探讨与研究，以便寻找出子宫肌瘤的发病机制和致病因素。
参考文献：
［1］王志敏，耿晓丽.子宫全切术与子宫肌瘤剔除术治疗子宫肌瘤对卵巢功能的影响［J］.中国临床研究，2013，26（1）：35-36．
［2］何志芳，邱家玲．全子宫加双侧输卵管切除对卵巢血供及卵巢内分泌功能影响［J］.安徽医学，2014，38（3）：366-368．
论文作者:李洪娟
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第2期
论文发表时间:2018/4/11
标签：子宫肌瘤论文; 肌瘤论文; 细胞论文; 受体论文; 基因论文; 发生论文; 生长因子论文; 《中国误诊学杂志》2018年第2期论文;