（大连市第五人民医院 辽宁大连 116000）
摘要：克唑替尼是针对间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因、Ros1重排等靶点的靶向药物，为相应的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer NSCLC）的治疗带来了里程碑式的进步。本文就此对该药物临床应用进行了梳理和总结。
关键词：肺癌；靶向治疗；ALK；耐药；克唑替尼
肺癌现已成为恶性肿瘤死亡相关的头号杀手，在发病率上以非小细胞癌最为常见，主要包括鳞状细胞癌、大细胞癌、腺癌，与小细胞癌相比，NSCLC的癌细胞生长分裂比较缓慢，扩散和转移比较晚，但大约75%的患者在发现时已经处于中晚期，病死率极高[1]。自2004年对NSCLC表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor EGFR）激活突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor TKI）被发现。于2007年棘皮动物微管相关蛋白4与间变淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated protein like4-anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）基因重排异位融合被发现[2]。2011年8月，美国食品与药品监督管理局批准克唑替尼上市用于治疗ALK重排阳性的NSCLC，这是继EGFR-TKI之后NSCLC靶向治疗的第二个里程碑式的成就。本文对克唑替尼在NSCLC中的应用进展进行了综述。
一．克唑替尼作用机制
克唑替尼是ALK、Ros1、c-Met的小分子酪氨酸激酶抑制剂，对于ALK突变阳性的非小细胞肺癌，ALK酪氨酸激酶受体是克唑替尼的作用靶点[3]。克唑替尼对于NSCLC患者ALK激酶和腺嘌呤三磷酸的结合以及两者结合之后自身磷酸化起到抑制的作用，从而对激酶激活产生抑制效果，使激酶活性降低，最终发挥抗肿瘤的作用。
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二．克唑替尼治疗肺癌的疗效
有研究显示，ALK突变阳性的非小细胞肺癌患者的中位缓解期为49.1周，中位无进展生存期为9.7个月；而Ros1突变阳性的非小细胞肺癌患者的中位缓解期为75.9周，中位无进展生存期为19.3个月。在非小细胞肺癌中应用克唑替尼，不仅起效快，有效率高，而且无病生存期长。经多组临床试验证实，克唑替尼的平均起效时间在8周，而且部分患者在治疗几天之后症状就开始有所缓解，肿瘤体积也有所缩小，说明克唑替尼对非小细胞肺癌的疗效是相当显著的[4]。
三．克唑替尼耐药
主要的耐药机制包括：原发性耐药、ALK相关继发性耐药、旁路激活以及一些少见的耐药机制，耐药现象已经成为IKIs临床应用最普遍也是最大的障碍[5]。对耐药后治疗策略，主要有使用下一代ALK-TKIs、化疗、联合旁路抑制剂、免疫治疗等，其中二代ALK-TKI色瑞替尼对比化疗治疗克唑替尼耐药的III期临床研究（ASCEND-5）显示：ORR和PFS分别为45.0%比8.0%和5.4个月比1.6个月[6]。
四．结语
克唑替尼在治疗非小细胞肺癌中具有很广阔的应用前景，且另有研究显示其能够有效改善患者的生存质量。克唑替尼同样存在耐药现象，耐药后主要通过使用下一代ALK-TKIs、化疗、联合旁路抑制剂、免疫治疗等方式应对，其中二代ALK-TKI色瑞替尼疗效肯定。
参考文献
[1]刘春花，宋勇. 克里唑替尼在非小细胞肺癌治疗中的研究进展[J]. 中华肺部疾病杂志（电子版），2014，7（1）：78-80.
[2]朱礼阳，于忠和. 克唑替尼治疗肺癌的疗效及其耐药后的治疗[J]. 国际肿瘤学杂志，2016，43（7）：532-534.
[3]Ou S H I，Bartlett C H，Minokenudson M，et al. Crizotinib for the Treatment of ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer：A Success Story to Usher in the Second Decade of Molecular Targeted Therapy in Oncology[J]. Oncologist，2012，17（11）：1351-75.
[4]Shaw A T，Engelman J A. ALK in lung cancer：past，present，and future.[J]. Journal of Clinical Oncology，2013，31（8）：1105-1111.
[5]Shaw A T，Kim T M，Crinò L，et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib（ASCEND-5）：a randomised，controlled，open-label，phase 3 trial.[J]. Lancet Oncology，2017，18（7）：874.
[6]蒋涛，周彩存. ALK阳性非小细胞肺癌患者克唑替尼耐药的机制和治疗措施[J]. 中国肺癌杂志，2015（2）：69-74.
论文作者:张兴博,孙宁
论文发表刊物:《航空军医》2018年17期
论文发表时间:2018/11/22
标签：肺癌论文; 激酶论文; 细胞论文; 酪氨酸论文; 阳性论文; 患者论文; 抑制剂论文; 《航空军医》2018年17期论文;