马赟聪 徐岩 （安徽医科大学第一附属医院心血管内科 230032）
【摘要】目的 随着心血管疾病发病率的日益升高，特别是急性冠脉综合征，因其高死亡率及高社会负担而受到重视。虽然近年来介入治疗的迅速发展给急性冠脉综合征的治疗带来了革命性的改变，但药物治疗始终是基石，特别是以他汀类为代表的调脂类药物更是药物治疗的重点。近20年来的他汀类药物的循证医学研究也取得了显著的成果，奠定了在急性冠脉综合征不可撼动的地位。强效他汀类药物治疗的概念也随之提出，对血脂的控制（特别是LDL-C）更加严格，相对于常规剂量而言，在某些高危人群中死亡率及住院率有所降低，本文通过回顾各大型临床研究，展现他汀类药物在ACS患者中的地位。
【关键词】急性冠脉综合征 他汀类药物 强效调脂 应用
【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）39-0274-02
1.强化他汀类药物治疗的定义
所谓强效他汀类药物治疗指的是每日剂量可使LDL-C平均降低＞50%，对于具体药物而言指的是阿托伐他汀 40-80 mg/d或者瑞舒伐他汀20（40）mg/d[1]。
2.他汀类药物使用的循证医学历史回顾
1994年4S 1995的WOSCOPS及1996年CARE，1998年AFCAP S/TexCAPS和LIPID表明与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率。2001年MIRACL，2002年HPSPROSPER、ALLHAT LLT，2003年ASCOT-LLA，2004年PROVE IT、ALLIANCE、CARDS、A to Z等研究针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛–ACS，老年人，糖尿病，高血压。不仅仅与安慰剂对照更增加了与常规治疗或活性药物对照。2005年的TNT、IDEAL、MEGA等研究在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者中，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益。2006年SPARCL研究证实了他汀在卒中二级预防的作用。2008年SEAS/CONONA和JUPITER研究为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据。2009年ARMYDA-RECAPTURE、NAPLES II、COSMOS等研究为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据。
3.强化他汀类药物治疗的作用机制相关临床研究
主要包括降脂与非降脂机制。降脂机制主要为对HMG-CoA还原酶期竞争性抑制从而阻断内源性胆固醇的合成。经过长期研究表明，其非降脂机制在急性冠脉综合征的治疗中亦占有十分重要的位置。Okazaki S等在2004年研究了70例急性冠脉综合征患者，经血管内超声证实，表明早期的阿托伐他汀强化降脂治疗，通过随访6个月后，在ACS病人中，动脉粥样斑块的大小在强化治疗组明显减小，且通过与LDL-C水平分析，斑块的大小变化和LDL-C起始水平，LDL-C的降低水平呈正相关[2]。Yang J等在2005年研究了58例ACS患者，分为A组（常规治疗，20例），B组（一周内口服40mg氟伐他汀，20例），C组（一周内口服40mg氟伐他汀，18例），一周前后检测hs-CRP和TNF-α水平。结果表明相对于对照组，氟伐他汀治疗组hs-CRP和TNF-α水平一周后明显降低（P＜0.01），特别是80mg组。且hs-CRP和TNF-α水平与ACS相关，与血脂水平无关，表明可能氟伐他汀的抗炎作用超过了其降脂本身的作用。更高剂量的治疗炎症因子的下降更明显[3]。Arai H等在2010年的JAPAN-ACS研究中，通过多中心临床研究，经过IVUS证实，在ACS病人中早期强效他汀治疗能明显改变斑块大小，且糖尿病病人通过达到更低LDL-C水平的目标治疗中，获益更明显[3]。Nesar Hossein V等在2010年的研究中，对于ACS病人，根据20mg，40mg，80mg阿托伐他汀分组治疗，检测治疗前后hs-CRP水平，强化组炎症因子下降水平明显高于对照组[4]。Soeda T等在2011年发表的研究中，对11例ACS及13例富含脂质斑块的患者，通过双源CT的方法，对比了瑞舒伐他汀治疗 前后脂质斑块的大小和稳定性（CT值越高，稳定性越强）。通过24周的治疗，与基线相比，在处理后的最小管腔直径，管腔容积，和富含脂质斑块患者中斑块的纵向长度无变化。相比之下，脂质核心斑块体积量从48±9.9%显著降低到43.7±10.6%（P=0.04），斑块体积从144.5±85.5毫米?减小至119.8±78毫米?（P= 0.07）。结果表明，瑞舒伐他汀减小了脂质核心斑块的大小，提高了斑块的CT值，从而稳定了斑块，且可能有逆转斑块的作用，而双源CT也是对ACS患者斑块评价的一种较好的非侵入性手段[5]。各类研究表明，他汀类调脂治疗在ACS的作用机制不经包括降低血浆脂质水平本身，且通过减小炎症反应，稳定甚至逆转斑块，保护内皮细胞等多种途径产生治疗治疗作用。
4 强化他汀治疗的应用的循证医学证据
4.1 ACS患者强化降脂的硬终点循证学证据
4.1.1 PROVE IT-TIME 22研究 入选4,162例ACS患者，随机分入常规降脂组（普伐他汀40mg/d）和强化降脂治疗组（阿托伐他汀80mg/d），随访2年。结果表明，与标准剂量普伐他汀组相比，强化降脂治疗组的LDL-C降低至1.61mmol/L(62mg/dl)，死亡和主要心血管事件（包括心肌梗死、需要再住院治疗的不稳定心绞痛、血运重建及脑卒中）的绝对风险降低3.9％而相对风险降低16%(P＜0.005，并且持续两年。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆另外表明，在接受了经皮冠脉介入治疗和大量使用二级预防药物后,强化降脂治疗在早期(＜30天)即可获益。此研究表明，不管在早期，还是晚期，强效他汀治疗均能降低心血管事件发生率和死亡率[6]。
4.1.2 MIRACL研究 此次研究首次评价ACS患者应用他汀类药物减再发性缺血事件的大规模、前瞻性、随机双盲对照性研究。入选了3,086例非ST段抬高的ACS患者，住院后96小时内随机分为阿托伐他汀（80 mg/d）治疗组和安慰剂组，平均观察16周。结果表明：阿托伐他汀治疗组使LDL-C平均降至1.9 mmol/L，而且显著降低临床事件（死亡、非致死性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并需要住院治疗的主要联合终点）（P=0.048）。首次证明急性冠脉综合征患者早期、快速、强效降脂治疗可显著减少心肌缺血事件的发生[7]。
4.1.3 A to Z研究 此研究为比较ACS早期强化降脂与延迟保守降脂疗效和安全性。共纳入4,497例ACS患者，分入辛伐他汀强化治疗组与保守治疗组，随访2年。结果表明，早期强化组与延迟一般组相比，复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、急性冠脉综合征、卒中）的发生率为14.4％比16.7%(P=0.14)，心血管死亡为4.1％比5.4％（P＝0.05）；治疗前4个月两组无差别，而4个月后早期强化组优于一般组（P＝0.02），说明早期积极降脂方案趋向于有益，证据不是特别充分[8]。
4.2 ACS患者强化降脂的替代终点循证学证据
REVERSAL 研究：该研究共入选654例冠心病患者分为阿托伐他汀80mg/d强化降脂治疗组，和普伐他汀40mg/d常规治疗组。强化组对LDL-C的降低作用显著优于常规调脂组（46% vs.25%），CRP的降低更显著(36% vs.5%)。强化调脂组冠脉粥样斑块总体积减少0.4%，常规调脂组斑块总体积增加2.7%（P＝0.02）。该研究应用IVUS测定冠状动脉粥样硬化斑块总体积变化，评价强化降脂治疗对斑块消退的作用。结果表明，强化治疗延缓斑块进展，提供了直观显著的证据[9].
5 关于ACS患者中强化他汀类治疗弊端的讨论
随着A?to?Z、PROVE-IT等大规模临床研究的发布，早期强化他汀治疗也出现了争议。尽管心肌梗死和脑卒中均显著减少，但所有原因的死亡并无减少，非心血管原因的死亡却在强化降脂组有增加的趋势。TNT及PROVE-IT研究表明对于治疗较完善的患者与标准降脂治疗相比，强化的降脂治疗没有显著减少心血管死亡及总死亡事件。而强化降脂所带来的不良反应包括肝肾功能不全以及肌毒性和神经系统损害等方面。通常ACS患者为具有多种危险因素，或者基础疾病，除了ACS基础用药以外，通常合用较多 其他类药物，药物之间的相互影响也限制了强效降脂的作用。因此，在临床应用他汀类药物时，应权衡利弊。且对于国内强效他汀类药物治疗尚未见到多中心大规模的临床研究，所以对于中国人来说，强化他汀治疗的剂量，耐受，不良反应发生率等都可能有差异。
6 结语
强效他汀类药物治疗在记性冠脉综合征患者中占有重要地位，但因各种因素影响，需权衡利弊，结合国人的特点，调整治疗方案，达到治疗的最佳化。而有关国内对于强化降脂的大型临床研究将是我们今后关注的重点。
参考文献
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论文作者:马赟聪,徐岩
论文发表刊物:《中外健康文摘》2013年第39期供稿
论文发表时间:2014-4-10
标签：强效论文; 降脂论文; 患者论文; 类药物论文; 综合征论文; 心血管论文; 水平论文; 《中外健康文摘》2013年第39期供稿论文;