【摘要】 如今甲状腺癌发病率增加，寻找一种理想的评估DTC患者术后及首次131I治疗后，是否需要再次131I治疗清甲或清灶，在临床上具有重要意义。99mTc-MIBI是一种亲肿瘤组织显像剂，同时也可被正常甲状腺组织摄取，研究显示其在多种肿瘤，如肺癌、乳腺癌等的鉴别诊断中被广泛应用。
【关键词】 分化型甲癌；研究；剂量；显像
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）19-0236-03
1.研究问题的提出
近年甲状腺癌发病率增加迅猛，尤以分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer,DTC）为主。131I治疗是DTC术后的重要治疗手段，其治疗的目的包括清除术后残余甲状腺组织（清甲）和治疗甲癌转移灶（清灶）两个方面。
对于DTC患者首次131I治疗后，评估其“清甲”是否彻底或是否存在甲癌转移灶，是决定再次131I治疗与否的关键。目前的评估手段以影像学及血清学检查为主，但都存在一定的局限性。如血清学主要是根据甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）结果评估，但TG的预测准确率不到80%；影像学包括99mTcO4-显像、诊断剂量131I显像、PET/CT显像等，但这些方法在评估DTC术后残余甲状腺组织及转移灶方面均存在一定缺陷。
2.研究目标
通过多种影像技术及与血清肿瘤标志物、外科手术后病理结果等的对照研究，客观评价99mTc-MIBI显像在分化型甲癌患者术后及大剂量131I治疗前的应用价值，拟建立一种能准确评估DTC患者术后颈部残余甲状腺组织及体内甲癌转移灶的影像检查方法，为临床提高DTC患者的大剂量131I治疗提供重要理论和实践依据。
3.研究意义
本研究拟对DTC患者术后及首次131I治疗半年后，进行99mTc-MIBI双时相显像，研究其对评估DTC患者颈部术后残余甲状腺组织及甲癌转移灶的价值，为临床DTC的规范化治疗提供重要理论和实践意义。
4.主要研究内容
本研究拟对分化型甲癌患者术后及首次131I治疗半年后，进行99mTc-MIBI双时相显像。
（1）建立样本纳入标准，并按标准严格筛选研究对象。
①研究对象均为接受甲状腺全切或次全切的分化型甲癌患者，有术后病理依据证实；②所有DTC患者术后均未补充甲状腺激素或至少停用甲状腺激素4周以上。对年龄、性别等不作为纳入标准。
（2）99mTc-MIBI显像安排
①显像时间安排在患者术后1～3月，拟行首次大剂量131I 治疗前，显像前未服用过或至少停止服用甲状腺制剂4周。
②99mTc-MIBI显像方法：静脉注射99mTc-MIBI 740-925 MBq(20～25mCi)，分别于注射显像剂后20min和90min行颈胸部及全身的平面显像，必要时对个别可疑病灶进行SPECT/CT断层显像或利用感兴趣区（ROI）技术进行定量分析。
③图像分析：由核医学有经验的2名副主任以上的医师共同阅片，确定感兴趣区，并由专业核医学技术人员进行影像处理与定量分析。
（3）血清TG水平测定，并与99mTc-MIBI显像结果进行对照研究
测定患者在促甲状腺激素（TSH）刺激下的血清TG水平，要求TSH＞30uIU/L（放射免疫分析方法测定），TG测定采用电化学发光方法测定。对所有研究对象的血清TG测定结果与99mTc-MIBI显像结果进行对比分析，研究其在预测甲癌转移灶方面的相关性。
（4）大剂量131I治疗，及全身131I显像与99mTc-MIBI显像结果的对照研究
①研究对象完成99mTc-MIBI显像后次日，安排一次性口服大剂量131I 100～150mCi(370～555MBq)；
②服用大剂量131I 后5～7天，安排患者行全身ECT显像，了解131I在患者体内吸收情况，以评估患者颈部残余甲状腺组织及体内甲癌转移灶情况。
③图像分析：经专业核医学技术人员进行影像处理后，由核医学有经验的2名副主任以上的医师共同阅片，确定感兴趣区，必要时对个别可疑病灶进行SPECT/CT断层显像或ROI技术进行定量分析。
④99mTc-MIBI显像结果与全身大剂量131I显像结果的对照研究，分析其相关性，对部分典型病灶或不匹配病灶进行外科手术后病理确诊。
5.课题研究的方法
5.1 前期准备及现有条件和优势
5.1.1工作基础（与本项目相关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩）
（1）我们的研究团队具有极强的协作精神，申请者具有多年从事临床核医学工作的经历，合作单位的段博士多年来一直进行放射性核素靶向诊断与治疗的临床研究工作，包括抗体、配体、蛋白多肽、肿瘤基因反义寡核苷酸的核素标记与应用等，尤其在单克隆抗体、完全人源化抗体、蛋白质多肽的制备、核素标记与鉴定、分子显像等方面积累了丰富的经验，并有多篇相关论文发表。
（2）对分化型甲状腺癌的诊治我院具有较好的基础，积累了大量的临床经验。平均每年在我院加上合作单位接受外科手术的DTC患者约300～400人次，而接受大剂量131I治疗的DTC患者约400～500人次，我院核医学科与合作单位目前共采用131I治疗的DTC患者近1万人次。大量的临床资料为我们进行大样本量的研究提供了重要保障。
（3）课题组前期对部分术后及首次大剂量131I治疗后的DTC患者进行了99mTc-MIBI与大剂量131I显像的对照研究，取得了一定的研究结果，这些前期研究基础为本课题研究提供了重要保障。
5.1.2工作条件（包括已具备的实验条件，尚缺少的实验条件和拟解决的途径。）
（1）本校基础与临床核医学实验室：该实验室已完成多项国家级自然科学基金项目及省部级项目的研究工作，具有较好的科研团队和较强的科研能力，这是完成本项目的重要基础；
（2）本院甲状腺外科和核医学科有大量拟接受131I治疗的DTC患者，可供研究的样本量充足，是完成本项目的重要前提；
（3）相关仪器设备与试剂本院具备，包括：SPECT/CT 1台（Symbia型）、131I、99mTc-MIBI及体外分析实验室（核医学科医学实验室）等。
5.2 主要研究方法和技术路线
（1）本课题组设置核素治疗组、影像分析诊断组、核医学科实验室组、临床应用评价组。
（2）核素治疗组负责在甲状腺外科选择术后确诊为分化型甲状腺癌患者，通过SPECT进行99mTc-MIBI显像，进行临床评价。
（3）影像分析组负责分化型甲状腺癌术后99mTc-MIBI显像进行分析。
（4）核医学科实验室组负责检测病人血清TG、TSH等相关血清指标。为治疗组提供相应的实验室数据。
（5）临床应用评价组负责对病人不同治疗方案的效果进行综合评价
5.3 技术关键与特色
（1）对影像的正确技术处理及结果的准确分析是本课题能得到科学结论的关键之一。本研究中所有显像程序均严格按核素显像操作规范执行，由核医学专业技术人员完成影像的技术处理、定量分析等；对影像结果由2名有经验的副主任以上的医师共同阅片，避免因影像技术处理或阅片者主观因素导致的错误结论。
（2）客观判断并解决显像检查中假阳性、假阴性问题也是本课题研究的关键。所有影像检查均存在假阳性、假阴性问题，99mTc-MIBI显像也不例外，解决方案包括：首先保证影像技术处理的规范、准确，避免人为因素导致的假阳性、假阴性，其次对与临床不符合或99mTc-MIBI显像与全身131I显像结果不匹配等情况，采用外科手术后病理确诊、结合ECT显像等其他影像手段分析，以期尽可能得出科学结论。
5.4 课题研究的创新点
分化型甲状腺癌（DTC）术后采用大剂量131I治疗是国际公认的治疗方法，但客观评估其术后颈部残余甲状腺的多少及体内是否存在甲癌转移灶，是后续131I治疗的关键。本课题通过多种影像技术的对照研究，并结合血清肿瘤标志物进行对比分析，以客观评价99mTc-MIBI显像在DTC患者术后、大剂量131I治疗前的应用价值，拟建立一种能准确评估DTC患者术后颈部残余甲状腺及体内是否存在甲癌转移灶的影像检查手段，具有较大的临床实用性和社会价值。
6.课题实验的组织与实施
（1）2018.01-2018.12 拟完成以下工作：病例选择、分组、准备，99mTc-MIBI显像、血清TSH、TG水平测定，大剂量131I治疗及全身131I显像，外科病理活检等。
（2）2019.01-2019.04 数据资料的整理，统计分析，得出科学结论。
（3）2019.05-2019.12 总结成文并发表，课题验收等。
7.结果
（1）目前进行了样本选择，共收集符合要求的术后确诊为分化型甲癌病例65例。（2）分别进行了99nTC MIBI亲肿瘤显像，血TC、TSH测定。以及全身131碘显像。其中，99aTC-M1B1显像阳性2例，阳性率：32.3%。血清化测定中，正常率77%。其余数据见表。
表 研究对象测定结果
8.分析
8.1 影响99mTc-MIBI摄取的主要因素有：
（1）DTC细胞的代谢状态。由于细胞的代谢状态改变，通过膜电位降低，抑制99mTc-MIBI的摄取，从而影响99mTc-MIBI显像的阳性率。（2）P一糖蛋白的表达程度。一糖蛋白一是一种多向性膜转运蛋白，存在于多种肿瘤组织和正常组织中，的意思是渗透性，它是1996年被Juliano等发现的。99mTc-MIBI在肿瘤组织中是否浓聚与P一gp的表达程度有关。（3）肿瘤病灶的大小。国外研究认为99mTc-MIBI肿瘤阳性显像时的假阴性主要来自较小的肿瘤。
8.2 99mTc-MIBI显像诊断甲状腺癌主要优点
（1）于不受服用含碘药物、食物或有关激素的影响，可避免停药后对病人的不利。（2）检查快速，于静脉注射后分钟内即可显像。（3）病人受照剂量小。（4）对摄取和不摄取的病人都可用该显像的方法显示。
8.3 经济和社会效益分析：
（1）在我国近年来甲状腺癌发病率越来越高，其中以分化型甲状腺癌为主，131碘是术后甲癌病人治疗的重要手段，寻找一种理想的评估DTC患者术后及首次131I治疗后，是否需要再次131I治疗清甲或清灶，在临床上具有重要意义。通过99mTc-MIBI亲肿瘤组织显像，客观的对病人病情进行评估后，选择最佳治疗方案，防止过度治疗，最大限度地解决患者的痛苦，减轻病人的经济负担。
（2）本研究可以帮助临床医生选择更合适的治疗方式和手段，减少和避免病人过度治疗，有效的降低患者的治疗费用和避免社会资源的浪费，具有较好的经济和社会效益。
8.4 存在问愚与展望
首先，99mTc-MIBI亲恶性肿瘤的机理尚未完全明确。1990年Delmon等的研究证实，存活的恶性肿瘤细胞能特异性地摄取该显像剂，摄取量远高于正常细胞，而且排出又慢于正常细胞。通过放射自显影技术证明。99mTc-MIBI能透过细胞膜进入细胞内，呈簇状分布于靠近细胞核的胞浆中。研究认为，恶性肿瘤细胞的跨膜电位差对浓集起重要作用。进一步探讨甲状腺癌细胞摄取的机理将有助于解答这一问题。
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[4] Derey TW,Paul GC.Role of 131I in treatment of well differentiated thyroid cancer[J].J Gurg Oncl,2005;89(3):114-121.
论文作者:刘世宏
论文发表刊物:《医药前沿》2019年19期
论文发表时间:2019/8/20
标签：术后论文; 患者论文; 甲状腺论文; 核医学论文; 肿瘤论文; 影像论文; 血清论文; 《医药前沿》2019年19期论文;