吴晋
（福建省药品检验所350003）
【摘要】从药品注册现场核查关注点的角度对药理毒理试验管理进行阐述，主要从药理毒理的研究条件、实验动物、实验记录、委托研究四个主要方面对药理毒理实验中常见的问题进行了归纳介绍，为药品注册研制现场核查及药理毒理实验管理提供参考。
【关键词】药理毒理；现场核查；常见问题
【中图分类号】R2 【文献标号】A 【文章编号】1671-8725（2014）12-0179-02
按照我国《药品注册管理办法》的规定，多类化药及中药新药、生物制品在药品注册上市前需提供药理毒理研究资料，其中包含了药代动力学、主要药效学、一般药理学及毒理学等方面的内容[1]。药品在药理毒理实验中的实验数据特别是安全性和有效性的评价数据是审批药品临床试验及上市的重要依据之一。药理毒理实验的科学规范及实验数据的真实可靠是正确做出药品注册审评审批结论的基础。国家食品药品监督管理总局对药品注册申报资料真实性和规范性日渐重视，强调对药理毒理的研究现场开展核查，并于2008 年5 月23 日正式出台了《药品注册现场核查管理规定》，要求药品注册审批前必须对药品的研制现场进行真实性、准确性、完整性的核查[2]，其目的就是为了规范药品研制秩序，保证申报资料所提供数据来源真实可靠。《规定》对药理毒理的核查要点做出了较为全面的要求。本文将从注册核查关注的角度谈谈与药理毒理试验管理有关的要求和常见问题。
1 研究条件
1.1 制度建设
完善的管理制度是保证试验有序进行的关键，现场核查关注是否建立了与实验研究相关的管理体系，配备了适当的管理人员和工作人员。合适的管理制度和人员应能确保研究工作正常，有序高效运转。核查常见由于缺乏完善的制度建设，而导致实验室的管理混乱。如由于质量控制体系缺乏，出现实验室仪器设备摆放无序，标识不清；实验室进出随意，布局不合理导致交叉污染等现象。人员管理制度、岗位职责制定不善而出现实验分工不清，实验人员未经培训，水平参差不齐，实验记录中签字人员与申报资料不符，记录不规范。缺少实验操作规范而导致实验操作不合理，出现数据偏差等问题。
1.2 实验场所与设备、材料
实验环境要与所承担的药理毒理试验项目相适应，环境调控应能保证不同实验所需的设施设备、仪器的正常运转。实验场所应布局合理，避免污染。仪器设备要定期检修和清洁保养，需强检的计量仪器还需经过相关计量检定所的鉴定并给以合格证。实验中所使用的试剂、供试品、对照品的管理要符合要求。核查中常见药理实验室中的仪器设备缺乏保养，没有使用、校验、维修记录等，缺少合格证和证书过期等问题。通过实地核查以及查阅供试品、对照品的接收、保管、处理、配制、发放及相应的温湿度记录等，又常见储存条件不适应、物品发放记录不及时、记录量和实际使用量有出入、物品标签标示不清等问题。此类问题在未通过GLP认证的实验室中表现更为突出。
2 实验动物
2.1 实验动物的资质证明
药品注册申请开展药理毒理试验所需的动物必须由具备相应资质的饲养单位提供，以保证实验数据的科学性。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆注册核查通常通过查看动物饲养单位的资质证明、现场查看动物房的饲养管理设施、查阅试验期间环境温湿度、压差等参数记录、人员进出记录、受试动物接收、移出、繁殖记录等以确认实验动物的饲养是否符合要求。
2.2 实验动物情况与申报资料的一致性
现场核查通过查看药理毒理试验的起止时间、实验动物的基本信息（如合格证、种系、等级、数量、来源、饲养条件等）、饲养观察记录等材料，并与申报资料进行对比，以确认其一致性以及与试验方案的符合性。因此实验动物从进入动物房到解剖期间的饲养情况应进行规范管理和记录，饲养期间仍需对给药量、次数、进食量以及所观测的体重、症状、体征、相关检查指标与病理结果等如实详细记录。药品注册现场核查常见到合格证与实验日期或申报资料不一致，甚至缺少实验动物的购置发票等凭证、合格证等。实验动物的给药、喂养等记录中未记录给药失败的动物数量，饲养观察记录过于简单，解剖记录（如麻醉处理、解剖时间、脏器处理）内容不完整，标本制作、交接、归档记录缺失等，从而导致原始资料和申报资料无法比对。这些都反映出实验室日常管理不规范，存在一定的隐患。
3 实验记录
3.1 注册核查对实验记录的基本要求
以药品注册为最终目的的研究实验，其记录需符合原国家药品监督局发布的《药品研究实验记录暂行规定》。保证原始记录真实、及时、准确、完整，避免错漏和随意涂改，不得伪造编造数据[3]。药品注册申报也明确要求申报资料数据应与实验的原始记录数据一致，并在研制现场核查中将真实性和一致性的核查要求贯穿失踪。因此，现场检查实验记录时着重关注以下几个方面。
（1）各项实验原始记录是否真实、准确、完整，是否与申报资料一致。
（2）原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、以及实验结果等是否与申报资料一致。
（3）原始资料中供试品、对照品的配制、储存等记录是否完整，是否和申报资料中反映的情况相对应。
（4）原始图表（包括电子图表）和照片是否保存完整，与申报资料一致。
（5）组织病理切片、病理报告及病理试验记录是否保存完整并与申报资料一致；若病理照片为电子版，是否保存完好[2]。
3.2 核查常见问题
实验的原始记录中对环境和材料记录不够完整是常见问题之一，相较于申报资料，原始记录应更详细。实验记录中常见缺少记录实地环境条件（如光照、通风、温湿度、洁净度等），研究使用的试剂、对照品、材料、菌种等基本情况（如来源、批号、规格、效期、传代情况等），分析仪器、设施设备的名称、类别、型号等信息。对实验过程记录过于简单也较为常见，如操作过程记录不全，给药记录常缺少配制、溶剂稀释方法、给药体积、剂量、频次等，缺少标本采集和处理的记录，未对实验结果数据进行分析或缺少对实验结果数据分析使用的运算公式和过程等。实验记录常见记录不规范的情况，如实验人员签字缺漏、记录修改缺少修改者的签名和日期，涂改不能见到修改前数据，实验记录页面缺损，未正确使用国际通用的计量单位等情况。实验记录和原始图表、照片、病理切片的保存归档不全、标示记录不清也较为常见，如出现病理切片遗失没有注明相关情况、保管不善导致照片模糊等。此外，实验记录也会出现一些逻辑上的错误，如药效学实验、急毒实验在长毒实验之后，实验起止时间与申报资料时间冲突，数据随意取舍、给药途径和剂量与临床拟用的要求不适应等，此类问题将引起核查员对实验的真实性和一致性方面的疑问。
4 委托研究
药品注册核查明确规定对于非本单位完成，而委托其它部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，需提供委托证明材料。核查中在查看该类委托证明文件时，常发现委托单位未办理规范的委托手续。如有的实验通过私人关系进行委托实验，从而未能提供相关委托文件，有的委托证明材料中对于委托的项目、时间未能明确表述，委托协议的签署时间与实际实验进行时间冲突等。而受委托单位出具的报告书、图谱等也常见未加盖受托方的公章的现象。
5 小结
实验室的资金投入、配套设施配备不足、管理制度操作规范制定不全、实验人员对实验室规范的认识不足以及培训不足等多方面原因导致了在药理毒理试验管理中出现上述问题。这些问题特别是易引起实验结果数据偏差问题的出现将直接影响到实验分析报告的科学性和有效性，甚而导致实验结论的偏离和错误。因此，药理实验的规范操作不容忽视，以药品注册为目的的药理实验更应注意符合优良实验室规范，以确保实验数据可靠。药品在注册上市后将直接作用于人体，其研发各环节研究数据的真实性、科学有效性是药品安全有效的基本前提和重要保证，也是社会各方的必然要求和期望。希望随着药品监管部门对药品研制环节的日益重视以及核查经验的积累，随着优良实验室规范的逐步推进以及实验人员规范操作习惯的养成，我国的药理毒理实验的操作规范、研究水平以及管理水平将得到进一步的提升，从而更好的服务于药品研发事业，保障人民用药安全。
参考文献
[1] 国家食品药品监督管理总局，药品注册管理办法[S]，2007.7.
[2] 国家食品药品监督管理总局，药品注册现场核查管理规定[S]，2008.5.
[3] 国家食品药品监督管理总局，药品研究实验记录暂行规定[S]，2000.1.
论文作者:吴晋
论文发表刊物:医师在线》2014年第12期(上)供稿
论文发表时间:2015-6-12
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