Dravet 综合征（Dravet syndrome, DS）是婴儿期起病的一种难治性癫痫综合征，是一种与遗传相关的癫痫性脑病。SCN1A是公认的DS主要的致病基因，少数其他基因变异也可导致DS。
1. 临床特点
DS多于1岁内起病，主要表现为发热诱发的全面性或半侧阵挛，1次热程内易反复发作，具有热敏性的特点，易发生惊厥持续状态，1岁以后出现多种形式的无热发作，如肌阵挛发作、不典型失神发作、部分性发作、全面强直阵挛发作等，并逐渐出现智力运动发育落后或倒退,可出现共济失调和锥体束征。脑电图在1岁之前多无异常,1岁以后出现全导棘慢波或多棘慢波或局灶性，或多灶性痫样放电,对多种抗癫痫药物治疗效果不佳[1]。
2.Na+通道基因与DS
Na+通道是一个蛋白复合物，可单独由一个α亚基和一个或多个β亚基组成。
2.1 SCN1A
SCN1A基因编码Na+通道α1亚基Nav1.1，目前已发现的SCN1A突变类型包括错义突变、无义突变、缺失突变、移码突变、拷贝数变异、剪切位点突变、启动子区突变、嵌合突变、基因片段缺失或重复、染色体的微缺失、3’端非翻译区变异等，其中错义突变最为常见[2-4]。
除少数基因型相同的单卵双胎和同胞外，DS的一级和二级亲属多无DS表型。提示DS可能存在复杂遗传方式，其他遗传因素或者环境因素对DS的表型亦有作用。
2.2 SCN2A
SCN2A基因编码Na+离子通道的α2亚基Nav1.2。
既往报道在DS家系中共发现3种SCN2A 基因错义突变（R1312T、D649N和F328V），1种无义突变（R102X）[5-7]。Shi等研究发现，R1312T突变使Na+离子通道功能受损[8]。Kamiya K等则证实R102X突变导致神经元过度兴奋[7]。田小娟等在108例SCN1A及PCDH19突变筛查阴性的DS患者中发现1例DS患儿携带SCN2A错义突变（I1663T），突变来自母亲，母亲表型为FS，进一步行家系分析，发现突变来自外祖母，但外祖母表型正常，尚未行该突变位点功能学验证[9]。
2.3 SCN8A
编码的Nav1.6。已报道与该基因相关的癫痫包括良性家族性婴儿癫痫（BFIS），婴儿惊厥伴有阵发性舞蹈手足徐动症（ICCA）和DS[10]。SCN8A致病性突变导致的癫痫性脑病，主要的表型与DS差别很大。在少数SCN8A相关癫痫性脑病例中发现有痉挛发作，肌阵挛及热敏性在SCN8A相关癫痫脑病中最常缺失。少数病人对钠离子通道阻滞剂如卡马西平、奥卡西平、苯妥英的效果很好。因此，虽然几例最初报道的SCN8A突变相关患者被倾向于诊断为DS，现在普遍认为是这几例是特例[11]。
2.4 SCN9A
编码Nav1.7。Singh等最初在热性惊厥的家系中发现了SCN9A p.N641Y的突变，随之发现5%的FS病人存在SCN9A的错义突变，而这5%的病人有一个发展为DS。Singh等进一步对109名DS患者进行了SCN9A的测序，发现9例错义突变，9例突变者中的6例同时存在SCN1A基因突变[12]。SCN9A基因突变在DS病人的概率明显高于健康人群[13]。提示SCN9A可能是DS多因子致病模式中的一种。但是缺乏进一步的功能研究。
2.5 SCN1B
编码离子通道的β1亚基。目前有两例致病性纯合SCN1B突变导致DS的报道。第一例为SCN1B（R125C）的隐性突变。Patino通过动物实验推测，SCN1B（R125C）突变通过类似基因灭活使其功能丧失而导致DS发生[14]。第二例为SCN1B(I106P)纯合突变[15]。临床表型均符合典型DS。
3. PCDH19
定位 Xq22.1，编码产物是原钙黏附蛋白19。
Depienne等对73例SCN1A基因突变阴性的具有DS类似表型的患儿进行PCDH19基因测序，结果在11例女性病人身上发现了共9个位点的突变（4种错义突变和5种截断突变）,说明PCDH19基因可能是女性DS患者的致病基因之一。PCDH19突变阳性的DS类似患儿与SCN1A突变阳性的DS患儿临床表型十分相似，如：早期发热或不发热惊厥，惊厥丛集性发作，发育与语言能力延迟，行为异常，认知的退化等。但PCDH19突变阳性DS类似患儿与SCN1A突变阳性的DS患儿相比，症状仍有细微不同之处，包括PCDH19突变阳性DS类似患儿包括起病年龄更晚，缺乏光敏性，与单次长时间惊厥相比惊厥丛集发作的概率更高，存在惊厥相关情绪障碍，存在较少次数的失神发作和肌阵挛发作[16]。研究显示，在PCDH19 相关癫痫中，大剂量激素对惊厥丛集发作的效果很好[17]。
4. GABAA-受体亚基基因
GABA是神经系统重要的抑制性神经递质。有两个主要的受体总类，GABAA和GABAB
4.1 GABRA1
编码GABAA α1亚基。
Garvill等对67例SCN1A阴性的DS患儿进行靶向测序，发现了4例患儿共携带3种GABRA1错义突变（G251S，K306T,R112Q）。对G251S突变位点进行体外功能研究，证实该位点突变可造成神经元兴奋性升高[18]。
Johannesen等也报道了1例DS患者携带GABRA1错义突变S76R，并通过体外功能实验证实其致病性[19]。田小娟等在108例SCN1A及PCDH19阴性的DS患者中，发现3例携带GABRA1错义突变（L215P、R214C、V287I），均为新生突变。其中两例GABRA1突变阳性DS患者应用奥卡西平后加重[9]。
4.2 GABRA6
罗甜等报道了1例DS患者携带GABRA6错义突变G218A，可能为遗传性突变。尽管该病例的表型中具有DS的一些关键的特征，如发育落后，相比典型的DS，但还有其自身特别的表现，比如无热惊厥，发作时间短暂，脑电图未见痫样放电，被认为是一种非典型的DS表型[20]。GABRA6在DS致病性中的作用尚未见文献报道。
4.3 GABRB2
编码GABAA 受体β2亚基，其突变可以导致GABAA 受体功能缺陷。田小娟等在1例DS患儿中发现存在GABRB2 碱基缺失突变，该基因变异来自母亲，母女同患DS。该研究在另外1例散发的DS患者中，也发现了该基因的杂合突变，为新生突变。该2例患儿均联用丙戊酸和左乙拉西坦，发作控制较好，可能为GABRB2突变导致的Ds患儿的临床特点，需要进一步扩大样本验证其基因型-表型关系[9]。
4.4 GABRG2
编码GABAA 受体γ2亚基。 与DS相关的GABRG2突变最初由Harkin等报道。他们在一个GEFS+家系中发现一个DS患者GABRG2基因存在无义突变（Q351X）。ISHIia等对一个异卵双胎同患DS的家系进行基因筛查，发现这对异卵双生的姐妹均携带该基因的无义突变（Q40X）。进一步的功能试验提示上述两个突变均具有致病性[21]。田小娟等在2例DS患儿中发现存在GABRG2 碱基错义突变（P342L和T90R），经生物学信息学分析致病可能性大。其中1例应用奥卡西平后加重发作[9]。
5. STXBP1
编码突触融合蛋白结合蛋白1。Carvil等在SCN1A基因突变阴性的DS患者中发现3例 STXBP1错义突变，使STXBP1 与突触融合蛋白的结合异常，可能由此致病。该研究中3例STXBP1突变阳性的DS患者临床特征与典型DS类似。但仍有细微差别，如该研究中的2例患者早期即出现了强直发作和失张力发作[18]。
6.CHD2
编码染色质解旋酶DNA结合蛋白2。
Suls等报道了3例具有CHD2基因新生杂合突变的癫痫性脑病患者,首次提出CHD2基因突变和DS相关可能性。这三例患者临床表现具有DS的特点，具有热敏性，多种发作形式，早期发育正常，后期出现轻到中度的智能障碍，脑电图有广泛的棘波复合波，大多数为难治性癫痫，另1例对氯巴占效果良好。但这3例患者起病年龄均晚于典型的DS，都不具有光敏性[22]。
Rhys等对10例有已知CHD2突变的癫痫性脑病的患者进行分析，发现7例有光敏性，所有病例都有肌阵挛发作，大多数有典型失神或不典型失神以及全面强直阵挛发作，7例有中度到重度智力损害及药物难控性发作如强直性发作。但在这10例患者中，起病年龄均较典型DS晚（12-42个月），有3例对药物的反应较好[23]。
邓小鹿等报道了1例具有CHD2 缺失突变的DS患者。该患者SCN1A基因突变阴性，在CHD2基因外显子区域发现一处突变位点，为国内首报[24]。罗甜则在1例DS患者中发现了CHD2 缺失突变（c.4176-4177del/p.Lys1393fs），可能为新生突变[20]。
7.TBC1D24
已报道与该基因相关的疾病有家族性婴儿肌阵挛癫痫/早发癫痫性脑病16型，婴儿癫痫伴游走性局灶性发作，进行性肌阵挛癫痫和DOORS综合症。田小娟等对108例SCN1A及PCDH19阴性的DS患儿进行癫痫基因靶向捕获二代测序，发现2例患者存在TBC1D24复合杂合突变（R40H, c.229-251del/p.P77-80del, A515V, A500V）。其中2个位点（A515V, A500V）致病性已有报道，变异位点R40H致病性未见文献报道，但该位点保守性好，认为具有致病性。变异位点c.229-251del/p.P77-80del致病性未见报道，但推测其致病可能性大[9]。
8. HCN1
编码超极化激活的环核苷酸门控的离子通道亚型1。Nava等在39名癫痫性脑病患者中发现了HCN1 基因6例错义突变。功能试验发现，这些突变导致了获得性功能改变。这些患者平均起病年龄在4-13个月，均有热性惊厥和无热惊厥，具有热敏性，均有不同程度的学习障碍，4/6有孤独症表现，2例有共济失调，均具有不典型失神发作，同时有不同的其他发作形式，临床表现的确和DS很相似[25]，提示HCN1可能是DS的致病基因之一。
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9.KCNA2
编码电压依赖性钾通道亚家族A蛋白2（KV1.2）。Syrbe等在6例癫痫性脑病的患者中发现4个致病性KCNA2基因突变。这6例患者其中一部分人被诊断为DS。其中2个突变为功能获得型 ，2个为功能缺失型。这两种类型的突变所导致的表型也分为两组。功能缺失型突变的患者起病年龄在8-17个月，有轻到中度智力损害，轻度或没有共济失调，且都在成年后都不在有癫痫发作。脑电图表现为局灶或多灶尖波。惊厥发作形式多样，有3例出现热性惊厥，局灶运动发作，有两例出现肌阵挛和局灶性意识障碍性发作。功能获得型突变的患者表型则更严重，起病年龄5-6个月，有中到重度智力损害和共济失调，频繁的全面强直阵挛发作，至成年仍有发作。脑电图则表现为广泛的棘慢波[26]。
总结
DS主要致病基因是SCN1A基因，目前发现其它的一些单基因变异也可以导致DS或DS类似表型；同时，同一种基因变异也可引起不同的疾病表型。本文所探讨的基因包括SCN1A都有跟致病性突变相关的疾病谱，而这些疾病谱的表型与临床典型的DS表型重叠部分各异。用“界限性Dravet 综合征”来描述轻度的DS，最后将DS理解为一个疾病系列应该更合适，这其中就包括了典型的和非典型的临床病例以及多样化的基因学背景。DS相关遗传学病因研究，不仅对提高临床诊断层次，为遗传咨询，优生优育提供帮助，同时为寻找新的癫痫治疗靶点，个体化精准治疗以及评判预后提供了理论依据。
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论文作者:张婧
论文发表刊物:《医师在线》2018年2月上第3期
论文发表时间:2018/5/7
标签：突变论文; 表型论文; 基因论文; 癫痫论文; 患者论文; 致病性论文; 患儿论文; 《医师在线》2018年2月上第3期论文;