天津市滨海新区大港医院 300270
摘要：药物性肝损伤（DILl）是最常见和最严重的药物不良反应之一。随着人口社会老龄化的到来，以及疾病谱的变化、老年人器官功能减退、疾病并发症的增多、临床上广泛应用新药，使得老年患者发生药物性肝损伤的危险越来越严重[1]。以下对老年人常见肝损伤药物（中药、抗结核药、抗肿瘤药）进行综述。
关键词：药物性肝损伤；老年人；综述
Abstract：Drug induced liver injury（DILl）is one of the most common and serious adverse drug reactions. With the change of population，social aging and disease spectrum of elderly organ dysfunction，disease complications increase，widely used in clinical medicine，the elderly patients with risk of drug-induced liver injury occurred more and more serious .The following is a review of common liver injury drugs（traditional Chinese medicine，anti tuberculosis drugs，antineoplastic drugs）in the elderly.
Key words：drug induced liver injury；elderly；review
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）[1]是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。鉴于老年患者病生理特点，临床应重视老年人DILI，合理用药，避免滥用、长期大量用药，并采取积极有效的防治措施。
1药物性肝损伤临床分型
基于受损靶细胞类型的分类，国际医学组织理事会（CIOMS）发布判断DILl的主要标准为：①肝细胞损伤型：ALT>3正常上限（ULN），且R≥5[R=（ALT实测值／ALT ULN）／（ALP实测值／ALP ULN）]；②胆汁淤积型：ALP I>2 ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2ULN，且2<R<5。若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常” [8]。
2 老年人的DILI流行病学特点
中国HepaTox网站上收录的肝损伤相关药物有400 余种，其中肝病患者中老年DILI 的比例高达20%，老年患者中DILI急性肝病住院约占40%。美国Liver Tox网站上收录的肝损伤相关药物700 余种，大于65岁的老年人DILI 患者达18.5%。1997-2007 年间，急性肝功能异常的日本患者中，DILI比例约36%，其中患者年龄在65岁以上占46.5%。据]Liss G报道，中青年人群的药物性肝损害占10％，而老年人群中药物性肝损害所占肝病的比例高达20％以上，老年患者为高发人群[2、3]。一项综合了279项24 112例患者的临床研究的分析表明，多数DILI患者为中老年人（77．9％）[4]。
3 老年人生理改变特点
老年人随着年龄增长，组织、器官呈生理退行性变化，生理自动调节能力显著降低。
（1）肝脏是药物代谢的器官，随着年龄的增长，肝脏重量逐渐减轻、体积逐渐缩小、血流量逐渐减少，蛋白质合成功能减弱，蛋白质的合成及储备减少，肝脏清除某些药物和毒素功能的减弱，这些变化影响了肝脏的药物代谢功能，多数药物在老年人体内代谢与消除减慢，半衰期延长。
（2）由于肾功能随年龄增长而下降，经肾排泄的药物在老年人体内消除缓慢、肾清除率下降。40岁以后，肾脏体积每10年平均递减10％，肾小球数量下降、肾血流量逐渐减少、肾小球硬化等改变，肾小球滤过率下降[5]。这是影响药物排泄的最主要因素；高血压性肾病、糖尿病肾病等疾病已成为老年人常见多发病，导致不同程度肾脏清除能力减低。
（3）老年患者脂肪与水比率增高，而脂溶性药物在老年患者使用比例较高，因此使得抗生素、心血管系统药物以及抗肿瘤在老年人体内的滞留时间延长，分布容积增大，增加了肝损伤的几率。
（4）老年患者往往合并多种疾病，需要联合多种药物控制病情，药物之间相互作用的影响，增加了老年人药物性肝损伤的概率[6、7]。在国内引起的肝损伤位居前列的药物是中草药。
4引起老年人DILI的常见药物
引起我国DILI主要药物种类[8]：传统中药24%、抗感染药18%、抗肿瘤药16%、激素类药15%、心血管药10%、NSAID 9%、免疫抑制剂5%、镇静及神经精神类药3%。欧美国家引起DILI主要药物种类为NSAID药、抗感染药、中药、膳食补充剂。
一项279例药物性肝损害回顾性分析结果显示：中药占17.81％，抗肿瘤药占16.44％，心血管药占10.68％，抗结核药占10.41％。易引发药物性肝损害的药物有中药类、抗菌药物类、抗肿瘤药物、抗心血管药物与抗结核药物[9]，与中国首部《药物性肝损伤防治指南》一致。
中药类
中草药所致的肝损伤在我国呈逐年上升的趋势[10]。老年患者药物性肝损害首位药物为中药[11]，与我国的国情有关。传统观念认为中草药副作用低于西药、效果好，导致临床上中药滥用，使用成分不明中药保健品。尤其老年人更喜欢选择中药治病。中药成分及药理活性较复杂，中药代谢产物及所含其毒素在肝脏内达到一定浓度干扰肝细胞代谢，长期服用可直接毒害肝脏，干扰胆红素代谢而出现黄疸、肝区痛等症状和肝功能异常［12］。
回顾性分析近13年CNKI载录的180例药物性肝损害的相关临床病历资料文献[13]，统计分析结果，中药为首要肝损害药物，占22.22%。与李俊义[14]对150例老年患者肝功能异常原因临床分析一致。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆近10年文献资料总结发现，中药引起肝损害主要表现为乏力、食欲不振、黄疸，有些患者可同时出现皮疹、皮肤瘙痒等。导致老年DILI的单味中药有：何首乌、雷公藤、苍耳子、蜈蚣等；复方和中成药有：大柴胡汤、小柴胡汤、防风通圣散、壮骨关节丸等。
中药药物性肝损害严重程度随中药用药时间、用药品种种数而改变，药物剂量与肝损害成正比。对于中药生药及其制剂的生产、加工炮制、保存过程严格控制，对于中药所致肝损害重在预防。
抗结核类药
内源性肝毒性和特异质反应为抗结核药物致药物性肝损的主要机制。老年患者脂肪比例增加，导致高脂溶性药物在脂肪组织积蓄，延长了药物的作用时间。老年患者各脏器血流量降低，组织细胞数量减少，药物在胃内滞留时间延长，在肝内代谢时间延长，老年患者药物在肾脏排泄速度缓慢，导致血中游离药物浓度升高，因此，药物性肝损害在老年患者风险增加。从导致肝损伤的抗结核药物来看，利福平频率最高，其次为吡嗪酰胺、异烟肼、利福喷丁[15]。
240例肺结核患者中，出现药物性肝功能损害的发生率为12. 91％，与文献报道基本一致。老龄组发生率为16. 67％，中青年组发生率5.95％［16］。老年肺结核患者发生肝损害偏多，明显多于中青年。与蔡冬格等［17］研究结果相似，表明年龄是抗结核药致肝损害的高危因素之一。
侍羽等［18］研究结果显示，抗结核药致肝损害的发生率为６.38％，远高于发达国家（2% ～3％），抗结核药致肝损害无性别差异，但老年患者肝损害发生率明显高于中青年患者。
研究证实[19]，采取两种或者两种以上护肝药物联合治疗，能够有效的预防肝损害，且临床应用中安全性较高。因此保肝药物仍然是预防抗结核药物性肝损害的首选用药。
抗肿瘤药物
引起抗肿瘤药物肝损害的机制多为免疫介导、直接损害、代谢异常。因体内药物代谢酶的活性降低，导致抗肿瘤药物原形和中间代谢产物增加，进而引起肝细胞损伤；药物的抗原或半抗原进入人体后可激活细胞免疫和体液免疫系统，通过淋巴因子、巨噬细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒性反应及产生的免疫复合物损害肝脏，导致胆汁淤积和肝细胞坏死[20]；抗肿瘤药物还可直接干扰肝细胞的代谢过程，直接破坏肝细胞的基本结构，引起肝损害[21]。由于化疗药物的肝毒性和老年肿瘤患者对肝损害的易感性，导致老年肿瘤患者成为肝损害的易发人群。
多个研究观察[22、23]发现，抗肿瘤药物导致肝损伤以肝细胞型多见、胆汁淤积型次之、混合型比例少，。肝功能损害一经发现，即应停药或酌情减量；使用还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、葡醛内酯、异甘草酸、熊去氧胆酸等药物进行保肝退黄治疗；积极对症及营养支持和提高免疫。
老年DILI消化道症状较常见[24]：纳差、黄疸、乏力、腹胀、恶心、呕吐等，另外发热、皮肤瘙痒、皮疹等全身症状较少见，相比年轻人无明显特异性，而1/3左右患者无症状。
老龄化日趋严重，老年患病群体加大，导致老年患者肝功能异常原因很多，主要为药物性肝损害，鉴于老年群体多种疾病并发，联合用药常见，临床医生应了解各种药物的药理和药代动力学特性，综合考虑老年患者的基础疾病，用药期间密切监测肝功能指标，减少及防止药物性肝损害的发生。
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论文作者:崔金英
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2017年第5期
论文发表时间:2017/6/27
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