白礼斌
广州康瑞泰药业有限公司
摘要：目前，我国的医药行业发展十分迅速，甲氧胺盐酸盐是一种重要的医药化工中间体，主要用于合成头孢呋辛、头孢地尼、新诺明、炔诺明、苯氧菌酯等医药产物。随着市场需求不断增加，国内外对甲氧胺盐酸盐的需求量也逐步增加。目前，甲氧胺盐酸盐的生产方法普遍存在工艺落后，三废严重产品成本高等问题。本课题组经过前期对比，确定了环保节能的合成路线，其中硫酸二甲酯对乙酰羟胺甲基化为第二步反应，也是关键反应。在实际生产中由于硫酸二甲酯第一个甲基的反应速率较快，硫酸二甲酯甲基化基本利用第一个甲基。在吡唑酮的甲基化研究过程中，发现硫酸二甲酯的两个甲基都能参与反应，并做了大量动力学实验。通过改变加料方式，在不需要相转移催化剂的条件下，也可以部分利用硫酸二甲酯的第二个甲基，进而提高产品收率。
关键词：甲基化；１，８－二氮杂二环十一碳－７－烯；硫酸二甲酯；催化；绿色合成
引言
抗生素是指某些细菌如放线菌、真菌等微生物在代谢过程中所产生出来的化学物质，或者是用化学方法合成的具有其类似的结构或结构修饰物，这些物质在极低浓度下对各种病原性微生物具有选择性杀灭、抑制作用而对宿主不产生严重毒性的药物。抗生素的种类繁多，结构比较复杂。按化学结构可分为:a一内酞胺类;四环素类;氨基糖昔类;大环内酷类;多肚多烯类及其它。其中尽内酞胺类是指分子内含有a_内酞胺环的抗生素，是目前用量最大的一类抗生素，主要包括青霉素类、头抱菌素类抗生素和其他内酞胺类抗生素。与青霉素类抗生素相比，头抱菌素类抗生素具有抗菌谱广、过敏性少、化学稳定性好等优点，一直是a_内酞胺类抗生素的研究执占少一。1头袍菌素类抗生素药物的临床应用头抱菌素类是抗生素药物中的一个重要类别，迄今为止已经上市的有60余种，头抱菌素的产量占据了抗生素产量的60%以上。目前头抱菌素类抗生素己经从第一代发展到了第四代，并不断扩大和增强其抗菌范围和抗菌活性。但划分的依据是根据头饱菌素产品问世年代时间的先后和药理性能的不同，而第四代头抱菌素产品并不表示就比三代产品好，一、二代产品的用途也不同，并不表示已经落后。第一代头抱菌素主要作用的菌种有链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等，并包含金黄色葡萄球菌，能产生青霉素酶，还有对一些革兰氏阴性菌如大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌等均具有适当的活性，但它们对大多数革兰氏阴性菌的敏感度不高，而革兰氏阴性菌产生的a_内酞胺酶会使该类化合物遭到破坏。所以第一代头抱菌素的用途主要是在耐青霉素的金黄色葡萄球菌以及其它革兰氏阳性菌的感染，该类头抱菌素对甲氧西林金黄色葡萄球菌没有效果。早期的第一代头抱菌素如头抱噬吩和头抱AA;,}抗革兰氏阳性菌的作用虽然比较强，但是其口服吸收很差，一般是通过注射的方式给药，但其具有肾毒性，所以较少应用于临床。头抱氨节、头饱经氨节、头抱拉定以及头抱吟琳这四种头抱菌素，在我国的临床应用较为广泛。其中头抱氨节以较好口服吸收度作为其特点，作为常用药物不用注射给药，无需过敏性试验，较轻微的不良反应，在尿液中的浓度较高。而头饱轻氨节的口服剂型较多，有胶囊制剂、混悬制剂、颗粒制剂等，与食物同服不影响吸收，使用较为方便。通过肌肉注射给药或静脉给药的方法，与头饱曝[和头抱A}吩相比，头袍吟琳注射给药的局部刺激性明显降低。其中头抱拉定既可作为注射剂，同时也能口服，不良反应较少。与第一代相比，第二代头抱菌素抗菌谱较广，对革兰氏阴性菌作用较强，而对革兰氏阳性菌的作用效果相仿，对尽内酞胺酶比较稳定，第二代头抱菌素是第一代到第三代头抱菌素的中间过渡产品。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆与第三代头抱菌素相比，其对肠杆菌属作用较差，对绿脓杆菌没有作用。头抱克罗和头抱吠辛酷为我国目前临床上主要应用的头饱菌素类抗生素，这两个品种毒性较小，并且可以口服，对}j_内酞胺酶有较好的稳定性，价格适中。
2医药中间体甲氧胺盐酸盐的绿色合成工艺
2.1催化剂的影响
硫酸二甲酯甲基化一般使用碱性催化剂，主要作用一是在碱性环境下，反应物容易生产氧负离子，从而发生亲核反应。二是碱可以和生成物反应，降低反应物浓度，使反应向右移动。本课题选择乙酰羟胺甲基化反应催化效果较好的几种催化剂，用于甲基化的反应。无催化剂时，甲基化反应进行得很慢，转化率和收率都很低。上述催化剂都为消耗性催化剂，从选择性指标看，效果均佳。其中，用ＤＢＵ为催化剂时，转化率超过５０％，意味着硫酸二甲酯第一个甲基被取代后部分第二个甲基也被取代，可以减少硫酸二甲酯用量。ＤＢＵ催化机理有两种可能，一是ＤＢＵ不但呈碱性还有催化效果，使部分硫酸二甲酯的两个甲基同时反应，而其它催化剂仅显碱性；二是由于ＤＢＵ是一个强碱性试剂，但却是一个弱的亲核试剂，易与质子结合而不易与碳原子结合，当与甲基磺酸结合后，由于π键作用，仍具有一定甲基化活性。
2.2溶剂的影响
溶剂的种类对亲核反应有很大影响。结合反应机理，考虑到反应物中的氮羟基要脱氢形成亲核基团，质子性溶剂容易给出质子，抑制氮羟基中Ｈ＋的游离，反而降低反应活性，因此实验选择非质子型溶剂为佳。以ＤＢＵ为催化剂，ｎ（乙酰羟胺）∶ｎ（硫酸二甲酯）＝１∶０．５、ｐＨ＝１０、反应温度１０℃、反应时间６ｈ时，考察溶剂种类对甲基化反应的影响.溶剂不同时，反应效果也不相同，溶剂不同，转化率、收率也不相同。从表中看出，选择性较好的溶剂有二氯化碳、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ都达到９０％以上，转化率较好的有甲醇、二氯化碳都达到６５％以上。在上述溶液中，石油醚和丙酮的极性较小，转化率和选择性均较差，主要因为极性小，对-Ｎ-ＯＨ极化影响程度弱，不宜形成Ｏ负离子，阻碍反应进程；ＤＭＳＯ和ＤＭＦ为强极性溶剂，选择性较高，但转化率较低，原因可能是加快ＤＢＵ和酸反应进程，使得硫酸二甲酯的第二甲基来不及取代，进而降低转化率。甲醇和二氯化碳为中极性溶剂，反应效果较佳。
2.3物料配比比对收率的影响
以ＤＢＵ为催化剂，混合溶剂为溶剂，反应温度为１０℃，反应时间６ｈ，考察物质的量比对反应的影响。用硫酸二甲酯对盐酸羟胺甲基化时，硫酸二甲酯的用量对产品的收率会产生一定影响。当硫酸二甲酯用量少时收率低，过量时会造成甲基体副产物的含量增加。
结语
ａ．硫酸二甲酯的两个甲基都能参与甲基化反应，但其贡献的难易及程度不同，第一个甲基的反应速率较快。以ＤＢＵ为催化剂，选择合适反应条件，可以使硫酸二甲酯的第二个甲基也能部分参与反应，进而减少了硫酸二甲酯的用量，为绿色生产甲氧胺盐酸盐提供技术参考。ｂ．除催化剂影响外，此反应的硫酸二甲酯滴加速度也是关键，滴速的快慢会影响硫酸二甲酯的第二个甲基取代效果，在加入过程中时刻监测溶液的ｐＨ值，滴加时间应控制在６ｈ为易。ｃ．混合溶剂对反应有促进作用，甲醇与二氯甲烷体积比为１∶２时，乙酰甲氧胺收率最好，比单溶剂时最高提升６．２％，其促进机理有待进一步探讨。
参考文献
［1］匡滨海，张和安．２－甲氧亚胺－２－呋喃乙酸铵的合成［Ｊ］．江西医药学报，２００３，４３（３）：８６－８７．
［2］尤启东．药物化学［Ｍ］．北京：化学工业出版社，２００４：１８１－１８６．
论文作者:白礼斌
论文发表刊物:《中国西部科技》2019年第21期
论文发表时间:2019/11/26
标签：硫酸论文; 甲基论文; 甲酯论文; 溶剂论文; 催化剂论文; 菌素论文; 收率论文; 《中国西部科技》2019年第21期论文;