长链非编码RNA在肺癌中的研究概况论文_罗怡平,蔡欣,杨志雄(通讯作者)

长链非编码RNA在肺癌中的研究概况论文_罗怡平,蔡欣,杨志雄(通讯作者)

(广东医科大学附属医院 广东 湛江 524001)

【摘要】长链非编码RNA(Long non-coding RNA,lncRNA)是一类长度大于200个核苷酸的非编码RNA分子,参与了染色质修饰、基因表达调控、转录激活、转录干扰、核内运输等多种生物过程。近年研究发现,多种lncRNA在肺癌中的表达水平发生了改变,并与肺癌的发生、发展和预后有关。本文就lncRNA的定义、功能及其与肺癌的相关研究进行综述。

【关键词】长链非编码RNA;肺癌;基因表达调控

【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752(2017)13-0393-02

Summary of long non-coding RNA in lung cancer Luo Yiping,Cai Xin,Yang Zhixiong .

The Affiliated Hospital of Guangdong Medical University524001,China

【Abstract】Long non-coding RNAs (lncRNA),containing more than 200 nucleotides,are RNA transcipts without prortein-coding capacity,which are involved in a variety of biological processes,such as chromatin modification,gene regulation,transcription activation and interference,intra-nuclear transport and so on. It is found that a variety of lncRNAs are changed in lung cancer, which relate to the development, progression and prognosis of lung cancer.This review will focus on the definition and function of lncRNAs and their relations with lung cancer.

【Key words】Long non-coding RNA;Lung cancer;Gene regulation

肺癌的发病率和病死率居各种肿瘤之首。由于早期诊断困难及缺乏有效的治疗手段,其5年生存率不足20%[1],严重威胁人类健康。因而寻找能够早期发现及判断预后的生物学标记物及有效的抗肿瘤治疗药物和手段十分必要。人类基因组测序结果显示仅2%的DNA序列可编码蛋白质,而接近98%的序列并不编码蛋白,但至少超过90%的基因能被转录出来,其产物主要为非编码RNA(noncoding RNA,ncRNA)。这些非编码RNA包括以微小RNA(microRNA、miRNA)、小分子干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)为代表的小分子非编码RNA,以及被转录最多的长链非编码RNA(Long non-coding RNA,lncRNA)[2]。过去的研究热点主要集中于蛋白编码基因,而lncRNA则被认为是基因组转录过程中的“噪音”,不具有生物学功能。但随着研究的不断深入,近年来人们发现LncRNA在染色体沉默、染色质修饰、原癌基因活化、转录激活、转录干扰、转录后调控、基因组印记等多种生物过程中起着重要的调控作用[3]。lncRNA在不同的肿瘤组织中的异常表达与肿瘤的发生、发展及预后的关系已成为一大研究热点。本文主要结合lncRNA的概念与功能机制,对lncRNA在肺癌中的研究情况进行综述。

1.lncRNA的概述

lncRNA是一类长度大于200个核苷酸,位于细胞核或胞浆内,由于缺少完整的开放阅读框导致缺乏蛋白质编码功能的RNA。最先由Okazaki等[4]在对小鼠的DNA转录产物进行研究时发现报道。研究发现lncRNA具有组织特异性:即不同组织间的lncRNA表达不同;lncRNA还具有时空特异性:即在同一组织的不同生长阶段,lncRNA的表达也会发生变化。

2.lncRNA的功能及作用机制

研究结果证实,lncRNA参与多种正常的生理过程,在维持细胞、组织、器官及系统各层次稳定性和完整性中发挥作用。而LncRNA的表达及功能异常常与人类肿瘤疾病关系密切,可作为致癌基因或抑癌基因,在肿瘤的发生发展中起重要作用,为相关疾病的诊治提供新的策略和方向。

lncRNA可在多种层面上调控基因表达水平,其作用机制主要包括[5]:(1)通过转录干扰或介导染色质重塑来影响编码基因的表达;(2)反义的lncRNA可以和特定的正义RNA(即编码基因的转录本) 形成互补双链, 生成可变剪接或内源性小分子干扰RNA(small interfering RNA,siRNA);(3)可作为结构成分与蛋白质组成细胞结构或形成核酸蛋白复合体;(4)与特定蛋白结合,改变相应蛋白的活性或细胞定位;(5)作为小分子RNA(如miRNA、内源性siRNA)的前体;(6)作为一种竞争性内源RNA(competing endogenous RNA,ceRNA),与miRNA相互调控,共同参与靶基因的表达。

3.lncRNA与肺癌

肺癌是目前发病率及病死率最高的恶性肿瘤。越来越多的证据表明,lncRNA在肺癌的发生、发展过程中扮演着重要角色。寻找和肺癌关系密切的lncRNA并探索其机制,有助于我们发现更高效敏感的生物学标志物及新的治疗靶点,改善患者预后。

3.1 HOTAIR

HOX转录反义RNA(HOX transcript antisense intergenic RNA,HOTAIR)定位于人类染色体12q13.13,长度约2158bp,是最早被发现具有反式沉默作用的lncRNA。研究发现,HOTAIR在肺癌细胞和组织中表达明显上调,且表达水平与肿瘤细胞的恶性程度、淋巴结侵袭和转移呈正相关,与患者生存期呈负相关。过表达的HOTAIR 5'端与多梳抑制复合体2( Polycomb repressive complex 2,PRC2)结合,3'端与LSD1/CoREST/REST复合体结合,将其引导至2号染色体上的HOXD位点,对该位点进行H3K27甲基化和H3K4去甲基化修饰,使肿瘤抑制基因沉默,最后促进了肿瘤的侵袭和转移[6]。p21是HOTAIR的下游靶标,具有抑癌基因的作用,HOTAIR能通过抑制p21的表达而增强肿瘤对顺铂的耐药性[7]。

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3.2 MALAT-1

肺腺癌转移相关转录本1(metastasis associated lung adenocarcinoma transcript1,MALAT-1)又称为核富集常染色体转录本2(nuclear enriched abundant transcript2, NEAT2),全长约8.7kb,定位于染色体11q13.1,是最早被发现与肺癌转移及预后相关的lncRNA。MALAT-1在肝癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌等多种癌组织中高表达,甚至人类多种正常组织中也有表达,但在非小细胞肺癌患者中的过表达最显著,有较高的特异性。但由于其灵敏度低且在腺癌与鳞癌间表达差异不明显等缺陷,故目前仍不能成为临床上真正有意义的诊断标记物,只能作为辅助的诊断指标。Schmidt等[8]应用RNA过表达及RNA干扰方法进行研究,提出了MALAT-1在NSCLC中能促进肿瘤细胞的生长、侵袭和迁移,且与预后不良相关。关于MALAT-1的具体作用机制尚不明确,目前认为MALAT-1发挥作用可能是通过调节前体RNA剪切蛋白SR等的表达和磷酸化水平,从而达到对可变剪切的调控[9]。

3.3 MEG3

母系表达基因3(materally expressed gene 3,MEG3)为印记基因,长度约1.6kb,定位于染色体14q32.3,是最早被发现有肿瘤抑制功能的lncRNA。MEG3在多种正常细胞中均有表达,而表达缺失则可促进不同肿瘤的发展,包括NSCLC。与正常组织相比,MEG3在NSCLC组织中的表达明显下降,并导致了p53的低表达。p53是一种抑癌基因,能通过调节多种靶基因来抑制肿瘤的发展。MEG3能促进p53的表达,而p53又受到鼠双微体2(murinedoubleminute2,MDM2)的调控泛素化而降解,MEG3能下调MDM2的表达,提示MDM2失活可能是MEG3活化p53的中间机制[10]。

3.4 H19

H19为母源性印记基因,长度约2.3kb,定位于染色体11p15.5,是最早被发现具有基因印记作用的lncRNA。基因印记是指来自父方和母方的等位基因具有不同的表达特性的现象,可以使等位基因中一方表达而另一方不表达或表达弱。印记丢失可使得两个等位基因同时表达,引起生长发育异常和肿瘤的发生。H19与邻近的胰岛素样生长因子2(insulin-like growth factor2,IGF2)反义,共同受控于H19上游的差异甲基化区。研究发现,肺癌组织中存在H19和IGF2的印记缺失,并伴有启动子区的低甲基化[11]。但还有研究表明,H19在肺癌中高表达,主要起促进肿瘤生长的作用,干扰H19基因的表达可引起肺癌细胞的集落形成能力和贴壁生长能力降低[12]。

3.5 其他lncRNA

BRAF激活的非编码RNA(BRAF activated non-coding RNA,BANCR)长度约693bp,定位于染色体9q21.11。最早在恶性黑色素瘤中发现,对介导黑色素瘤细胞迁移有潜在作用,但在NSCLC中的表达水平是显著下调的。BANCR表达的下降促进了肺癌细胞的侵袭和迁移,机制可能与上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)有关[13]。

结肠癌相关转录物2(colon cancer-associated transcript 2,CCAT2)是在结肠癌中发现的lncRNA序列。Qiu等[14]发现CCAT2在NSCLC中高表达,并能促进NSCLC细胞的侵袭。与MALAT-1在肺腺癌与鳞癌间的表达差异的不明显不同,CCAT2在肺腺癌组织中呈特异性高表达,是肺腺癌特异性的lncRNA。研究还发现,CCAT2与血清癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)联合检测,可预测NSCLC中的淋巴结转移,是一种潜在的淋巴结转移的生物标志物。

4.结语

近年来随着对lncRNA的深入研究,越来越多的证据显示lncRNA在肺癌的发生发展过程中发挥重要作用。目前对于lncRNA的研究仅处于初级阶段,仍有许多问题亟待解决。lncRNA将有可能成为一个有效切入点,为肺癌的诊治带来新的契机。

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[8] Schmidt LH,Spieker T,Koschmieder S,et a1.The long noncoding MALAT-1 RNA indicates a poor prognosis in non small cell lung cancer and induces migration and tumor growth[J].J Thorac Oncol,2011,6(12):1984-1992.

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论文作者:罗怡平,蔡欣,杨志雄(通讯作者)

论文发表刊物:《医药前沿》2017年5月第13期

论文发表时间:2017/5/23

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