辽河油田总医院 辽宁盘锦 124010
摘要：目的：探讨替吉奥治疗晚期三阴性乳腺癌的临床疗效、毒性反应及患者生存率。方法：收集辽河油田总医院2011年6月至2016年7月收治的三阴性乳腺癌女性患者28例，中位年龄41（24-80）岁，均为病理确诊为TNBC，使用一定疗程的希罗达化疗后出现耐药或者副反应不耐受的患者给予替吉奥治疗。结果：随访显示，17例TNBC患者停用希罗达后应用 替吉奥治疗有比较良好的近期疗效。HFS等药物毒性反应发生率明显较低。而胃肠道反应、肝功异常发生率、中性粒细胞减少发生率较高。结论：在TNBC治疗上替吉奥和希罗达未见明显交叉耐药性，替吉奥可作为TNBC患者二线化疗的新选择。
关键词：三阴乳腺癌；替吉奥；维持治疗
Clinical observation on treatment of three negative breast cancer in use of Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules
Long-Han，SHEN xiao-ying，CHEN ying-hao，WANG
（the Center Hospital of Liao He oil field Panjin 124010，China）
[Abstract] Objective：To investigate clinical efficacy，toxicity and patient survival in use of Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules in treatment of three negative breast cancer. Methods：the Center Hospital of Liao He oil field from June 2011 to July 2016 triple negative breast cancer women treated 30 patients with a median age of 41（24-80）years，were diagnosed as TNBC，use of certain medications after chemotherapy drug Xeloda side effects or intolerant patients given maintenance therapy for Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules. Results：The follow-up showed 17 cases of patients with TNBC disabled Xeloda Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance treatment after the application of a relatively good short-term effect. HFS was significantly lower. The gastrointestinal tract，the incidence of liver function abnormalities，the incidence of neutropenia is higher. Conclusions：In the treatment of TNBC maintain TegafurThere was no significant cross-resistance betwen Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules and Xeloda，for Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules can be a new choice on Second-line treatment of three negative breast cancer.
Key words three negative breast cancer；Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules；maintenance treatment
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2011年6月至2016年7月辽河油田职工总医院肿瘤科收治的晚期经希罗达维持化疗的TNBC患者28例，年龄24-80岁，中位年龄41岁；TNM分期按UICC2010年修订标准：均为晚期患者，其中骨转移4例、脑转移2例、肝转移10例，肺转移7例，多发转移5例。KPS评分≥70分，预计生存期≥3个月；所有患者在接受希罗达维持治疗后出现耐药或者不可耐受的手足综合症，心电图、血常规、肝肾功能均排除化疗禁忌，治疗期间每周对上述各项进行复查。
1.2 治疗方法：
将希罗达维持化疗后耐药或者副反应不耐受的患者分为替吉奥方案组（治疗组）17例、最佳对症支持治疗组（对照组）11例。两组性别、年龄、临床分期等方面的差异均无统计学意义，具有可比性。治疗组均重新签署化疗知情同意书，（n=17）接受替吉奥方案单药维持化疗，剂量60 mg/m2连服 14 d，每 3w重复；对照组（n=11）给予止疼，营养支持治疗，中药扶正等最佳支持治疗。2周期后比较二者疾病控制率，半年后比较两组生存率。
1.3 疗效评价[4]：
治疗2个周期后，根据WHO实体瘤疗效评价标准患者治疗效果进行疗效评价。（1）完全缓解（CR）：全部病灶完全消失，持续4周未见新病灶出现；（2）部分缓解（PR）：病灶体系减少30%（包括30%），持续4周无新病灶出现；（3）疾病稳定（SD）：病灶体系无明显减少，1周内没有新病灶出现；（4）疾病进展（PD）：病灶体系无减少甚至增加，并有新病灶持续出现。疾病控制率=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）。抗癌药物毒副反应标准参照WHO标准分为0-Ⅳ度。
1.4 随访：所有患者均接受至少1次的随访，随访方式包括来院就诊和电话沟通。随访时间为2-12个月，截止到疾病进展导致死亡。中位随访8个月。半年生存率：从治疗开始至半年后患者仍然存活的百分比。
1.5 统计学处理：应用采用SPSS18.0版统计软件进行统计学处理。计数资料以百分率表示，比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 治疗组中17例患者均可评价近期疗效，其中CR 1例，PR 6例，SD 5例，PD5例，疾病控制率为70.5%，对照组中CR 0例，PR 0例，SD 2例，PD 9例，疾病控制率22.2%。两组RR的比较差异有统计学意义（P=0.021）。随访至2013年9月，治疗组半年生存率为70.5%（12/17）；对照组半年生存率为27.2%（3/11）。两组患者比较差异有统计学意义（P=0.033）。结果见表1。
注：两组疾病控制率和半年生存率比较差异均有统计学意义（P＜0.05）
2.2 治疗组患者治疗后产生的不良反应主要有：HFS、胃肠道反应、神经毒性、肝功异常、贫血、中性粒细胞减少。替吉奥组HFS等药物毒性反应发生率明显较低。而胃肠道反应、肝功异常发生率较高；替吉奥组中性粒细胞减少发生例数也较高，见表2。上述不良反应经对症处理后大部分能够缓解，不影响治疗正常进行；个别骨髓抑制严重患者化疗时间适当延后或应用粒细胞集落刺激因子或重组人血小板生成素（TPO）后均能按时完成治疗疗程。
结果
1.两组临床疗效对比
治疗组中17例患者均可评价近期疗效，其中CR 1例，PR 6例，SD 5例，PD5例，疾病控制率为70.5%，对照组中CR 0例，PR 0例，SD 2例，PD 9例，疾病控制率22.2%。两组RR的比较差异有统计学意义（P=0.021）。随访至2013年9月，治疗组半年生存率为70.5%（12/17）；对照组半年生存率为27.2%（3/11）。两组患者比较差异有统计学意义（P=0.033）。结果见表1。
注：两组疾病控制率和半年生存率比较差异均有统计学意义（P＜0.05）
3 讨 论
有研究显示，有一半乳腺癌患者对治疗药物容易产生耐药性，从而影响治疗效果[7-8]。而且，即使有部分患者开始疗效不错，但随着病情的发展，90%将产生耐药性。TNBC是乳腺癌的一种特殊类型，发生率约为8%-15.0%。TNBC由于PR、ER、HER2三者阴性，因此其治疗缺乏明确的靶点，暂无治疗的标准化方案。大约90%左右TNBC免疫组化上Brca1蛋白低表达，对DNA的损伤修复能力差，容易复发转移，但是这个特点也使TNBC几乎对大部分化疗方案都有一定的疗效。近年TNBC治疗研究的焦点逐渐集中在分子靶向药物上，包括EGFR抗体类以及作用于细胞增殖和DNA修复的关键酶。[9-10]。
TNBC的内科治疗目前以化疗为主，目前一线治疗为含铂两药联合方案，而维持治疗主要选择希罗达。希罗达的优点在于其不良反应轻，疗效肯定，但治疗一段时间之后部分患者会出现耐药性或不能耐受的手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）等不良反应停药。
肿瘤组织和肝脏组织中含有二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD），肿瘤组织中的DPD可以分解代谢氟尿嘧啶使之失去抗肿瘤活性，只是大多数氟尿嘧啶耐药的原因。肝脏组织中的DPD可以将氟尿嘧啶代谢成形成5-氟-β-丙氨酸，导致HFS的发生。替吉奥和希罗达一样属于5-Fu类似物，在体内释放或转化成氟尿嘧啶发挥抗肿瘤作用。本研究显示希罗达耐药的患者应用替吉奥依然有效，而且替吉奥HFS发生率低。可能的原因是替吉奥胶囊内含有吉美嘧啶是DPD的可逆性竞争性抑制剂，安全高效，可以延缓氟尿嘧啶在体内的代谢时间，增加疗效，减少引起HFS的分解代谢产物。
TNBC治疗对目前的医疗界仍然是一个比较大的挑战[15]。为评估抗癌药物及药物间的组合治疗转移性TNBC的疗效，日本有研究小组成功建立了一个TNBC小鼠模型。该研究中替吉奥组小鼠连续接受28天的替吉奥（10 mg/kg）治疗后，没有发生明显的药物毒性反应，肺转移灶明显减少，该组小鼠肺重量显著低于对照组（P < 0.01）。在该研究组的另一项实验中，对替吉奥组治疗后小鼠的生存期进行评估。对照组所有小鼠均死于肺功能障碍，其中位生存期仅为35天。替吉奥组小鼠在28天连续的替吉奥（10 mg/kg）治疗后，其中位生存期延长到55天（P < 0.01）。
Tanaka等[11]对一例再次复发的且已发生胸壁、骨转移的TNBC女性联合替吉奥和唑来膦酸进行治疗。该患者治疗2个疗程后，检测发现，其肿瘤标志物水平与肿瘤大小均减少。初始治疗12个周期后，复发转移的病灶已无法辨认，且未发现发生其他器官的转移。在治疗的过程中，该TNBC女性未发生任何药物不良反应。Tanaka等认为替吉奥用于治疗复发性TNBC，可以获得比较佳的疗效，且不良反应较少。
本研究中，III度及以上毒性反应发生率为29.5%。我们的数据和Yuki等[19]的研究数据相接近。提示替吉奥治疗TNBC除了胃肠道及肝功能损害等毒副作用相对较重，其于的毒副反应较轻，患者可以耐受。随访显示，17例晚期TNBC患者半年年生存率70.5%显著高于最佳对症支持组27.2%。这说明替吉奥治疗TNBC有理想的近期疗效。
本研究主要的不足之处是样本量不够大。因此仍然需要进一步的更大规模的临床深入研究。随着TNBC治疗的新进展，其治疗方案也会发生变化。一线和二线化疗药物可以提高TNBC患者的治疗效果及生存率，仍是目前TNBC辅助治疗的主要方法。但其疗效和安全性仍有待进一步的深入研究。
4 结论
在晚期TNBC治疗上替吉奥和希罗达未见明显交叉耐药性，替吉奥可作为TNBC患者替代治疗新的选择。
参考文献：
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论文作者:申龙海,宴党,陈晓英
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2017年第16期
论文发表时间:2017/11/23
标签：患者论文; 吉奥论文; 疗效论文; 乳腺癌论文; 阴性论文; 病灶论文; 统计学论文; 《中国误诊学杂志》2017年第16期论文;