1首都医科大学大兴医院 102600；2北京大学人民医院心脏中心 100044；
3中国协和医科大学北京协和医院 100730
摘要：心房颤动有时发生于无明显的心脏病或其他疾病的年轻个体，这些患者具有良好的临床预后，故引入了孤立性房颤的定义。但是有关孤立性房颤有许多不确定性，包括多种不同的概念，临床发病和预后差异大等。而且越来越多的证据显示，基于被忽视的亚临床心血管风险因素或在细胞、分子水平基因决定性的轻微改变，孤立性房颤包括多种不同的队列患者，可能处于不同的风险状态。各种心脏影像技术、生物标记物以及遗传信息的使用是否改善房颤发作的风险预测和孤立性房颤患者的风险评价，以及是否影响治疗决策的制定，需要进一步的研究。但此期间对AF表现仔细的临床检查，对诊断为孤立性房颤患者的定期临床再评价是必须的。
关键词：孤立性房颤；临床预后；病理生理学
一、引言
20世纪初首次描述了人类心房颤动（AF）后[1]，其经过了漫长的认识过程，起初误解为相对无害的房颤替代了正常窦性节律，直到其后认识到该种心律失常导致心血管病发病率和死亡率增加，主要由于缺血性卒中（房颤导致的脑梗死危害较大）和心力衰竭[2]。另外房颤可能使运动耐力和生活质量降低[3，4]。
目前至少2%的人口患AF[5]，未来的几十年中预计患病数会上升；可能由于合并AF“新的”危险因素（如，肥胖）个体数的增加，结构性心脏病患者存活率的提高，以及人口老龄化和医生患者对AF认识的提高[6]。一些潜在的心脏和非心脏疾病可能会诱发房颤[7–12]。但是，AF有时发生在没有任何明显心脏病或其他疾病的年轻个体。与其他房颤患者相比，这些患者预后良好，故提出了“孤立性”AF这一术语。有关“孤立性”AF有许多不确定性，如无一致的完整定义，发病率和预后差异大等。其实，越来越多的证据表明心脏的微妙变化常常导致孤立性AF发作，这可能含有相关的预后意义[13]。本文综述目前孤立性AF的认识，强调该领域存在的相互不一致的问题，以及探讨孤立性AF病理生理学最新理解对预后和治疗的影响。
二、“孤立性”AF的最初描述
孤立性心房颤动的定义于1953提出，依据20例无潜在心脏疾病 AF患者和六项1930-1949年早期发表的报道[14]。观察结果被限定于既定类型（即，非阵发性）的AF，由于阵发性AF被认为是一种单独的疾病，可能由另外不同病因导致。
最初孤立性AF人群必须仔细鉴别，那时诊断工作要求准确（进行详细的病史采集和体格检查、血压测量、心电图、心音图、吞钡心脏照相和胸部X线摄影，排除心脏肥大、肺充血、左心房扩大，二尖瓣狭窄，心肌梗死，缩窄性心包炎和高血压）。放射性碘试验用于排除甲状腺毒血症。
所有20例患者为男性，38–72岁（平均56岁），得出的结论是孤立性AF在男性尤其常见，以及并不只限于老年人。无药物干预静息心室率≤ 90 bpm，以及许多患者无症状（房颤常由于其他原因进行检查时发现）。4例患者随访10年，2例患者随访20年。期间未发现心脏扩大或肺充血，无心衰和血栓栓塞的临床征象，提示孤立性房颤不影响长期预后和寿命。鉴于孤立性房颤患者处于血栓栓塞和其他相关并发症的低危状态，无需治疗而室律控制（如果需要）是仅仅的治疗推荐。
三、孤立性房颤的现代定义
最初定义后60年的今天，目前指南的孤立性AF定义为：≤60岁的任何房颤患者，无临床或心脏超声证据显示任何心肺疾病包括高血压[15，16]，或更年轻的房颤患者无任何明确的并发病[17]。
孤立性房颤应与特发性房颤鉴别，特发性房颤常用于描述60岁以上原因不明的AF患者。这样的鉴别临床上是合理的，由于卒中的发病率从55岁开始急剧升高（10年间，男性房颤患者卒中的风险从5.9%升到11.0%，女性风险从3.0%升到7.2%），既使无其他卒中的风险因素，到65岁以后达到了需口服抗凝治疗状态[9]。55例房颤患者（平均年龄74岁）的观察研究，这些患者如果诊断时小于60岁则被诊断为孤立性AF，中位数9.6年的随访发现其生存期与年龄和性别匹配的对照组相似，但是心血管事件（卒中，短暂性脑缺血发作或心肌梗塞的复合终点）的发生率显著升高（5.0% 对1.3%每人每年，p < 0.01），以及无卒中或短暂脑缺血发作的生存率房颤组明显低（80% 对 98%，p < 0.01）。
四、孤立性房颤的发病率、临床进展过程以及长期预后
与具有潜在疾病的AF类似，孤立性房颤多发于男性（男女比例3–4：1）[18]。与家族性房颤的比较，散发孤立性房颤男性高发病更明显，可能由于阴性家族史和表面散发性房颤的男性患者的隐蔽性X-连锁隐性遗传，其母亲和姐妹可能为健康携带者。但家族性和散发性孤立性房颤临床难以鉴别。
老龄化与房颤的风险密切相关。总体小于60岁的个体房颤发病率< 1%，但≥ 80岁者约10%发生房颤。可是孤立性房颤的真正发病率不清，已有报道显示占所有房颤病例1.6%-30%，由于使用不同的定义，不同年龄的限制、左房大小、以及相关的高血压[14，18]。
通常，有关孤立性房颤的自然病程和预后资料较少。而且这些研究具有一定的局限性，包括少量人群，其中部分患者甚至并非真正孤立性房颤，由于高龄[14，19]或高血压。这些研究结果相互矛盾，但是多数研究提示孤立性房颤是一种良性疾病，预后与普通成人群体具有可比性。
孤立性房颤最大的研究，入组346例通过严格标准新诊断的孤立性AF患者，并随访12年，结果显示只要为真正的孤立性房颤确实具有良好的预后。但是随着这些患者老龄化和/或心血管并发病的发生，房颤相关并发症（如血栓栓塞事件或心力衰竭）的发生风险增加[18]。一项最近研究显示[19]，与窦性心律健康对照者相比，孤立性房颤患者心血管疾病发生更常见，并发生于年轻时以及发生更严重的疾病。但是研究病例数极少（仅仅41例孤立性房颤患者）以及结果可能仅仅是偶然。另一项研究观察到，多达44%的患者起初诊断为孤立性房颤，而可能具有隐匿性高血压。综合考虑，这些资料建议孤立性房颤患者应该进行定期临床随访，以利于心血管疾病和房颤相关并发症的一级和二级预防。
依据血栓栓塞事件和死亡率，与慢性孤立性房颤相比，有建议阵发孤立性房颤（即，自行终止）预示预后较好。实际上，大多数孤立性房颤出现阵发性心律失常，长期随访进展为永久性房颤的发生率相对较低[18]。如Belgrade房颤研究显示，<10%的患者最初出现永久性心律失常。但是27%的患者随后由阵发性进展为慢性房颤（房颤诊断后11.9 ± 7.5年间），并为心血管不良事件的独立风险标志[18]。
依据孤立性房颤的最初定义，其作者强调随访期间左房大小没有增大（至少通过胸部X线摄影评价未扩大）。最近研究显示，孤立性房颤患者诊断当时或随访期间出现左房容积增大（>32 ml/m2），随后则可发生不良心血管事件包括卒中。
五、孤立性房颤概念的演变
自从孤立性房颤首次定义以后，积累了大量的研究资料并显示，如果使用孤立性AF较早的定义，多种房颤患者可能诊断为孤立性房颤。
1、孤立性房颤可遗传吗？
越来越多的证据表明AF是可遗传的。基于人口研究显示房颤的家族聚集性发病，提示父母房颤患者增加后代房颤的风险，以及房颤家族史可能提高新发AF风险的预测。一项全美国基于人口的试验专门研究孤立性AF的家族聚集性发病，与无家族史患者相比，家族史阳性的个体孤立性房颤的风险为3.5倍多。随着孤立性房颤患者亲属的增多以及房颤发作时亲属越年轻（如果40岁前发生房颤则风险为5倍以上），早期房颤发作的风险大幅增加[20]。
传统的基因定位技术（如，连锁关系和候选基因序列分析）筛查致病突变的特定基因，是基于对房颤潜在病理生理作用的假设，许多钠、钾、钙通道亚单位的突变，和缝隙连接、非离子通道蛋白的突变被报道[13，21]。大规模候选基因序列分析和全基因组相关研究证实，几种常见的基因或单核苷酸多态性与房颤有关，包括编码如下蛋白的基因：肾素-血管紧张素-醛固酮系统、钙调控、神经体液和脂蛋白通路、缝隙连接蛋白、离子通道、白介素、其他信号通路的信号分子和调节子[13，21]。但是只有少数AF相关的这些多态性才可在其它独立人群复制，也许是由于样本相对小和候选基因研究的异质性导致。
全基因组相关研究最近确定了几个基因位点，显示涉及易患房颤的新途径[22]。如被报告的染色体4q25多个易患信号，以及临近PITX2基因4q25的精细定位提示，多个单核苷酸多态性在其他人群得到了成功复制。PITX2基因位点参与肺静脉心肌袖的发育和窦房结的形成[10]。实验模型显示PITX2缺陷易患房性心律失常。人类发现PITX2在左房较右房和心室表达水平高，但与对照相比永久性房颤患者表达水平显著降低，其反过来影响钠通道和钾通道的表达[23]。最近全基因组相关研究的荟萃分析发现六个新的房颤易患基因位点或接近合理的房颤候选基因[24]，从而有助于形成房颤易患性的复杂遗传背景。总体这些发现提示，既使无明显潜在心脏或其他疾病患者，涉及心肺发育和信号传导分子的心脏离子通道、转录因子成为共同的途径，参与房颤的发生。
家族聚集性发病的研究显示，全同胞和半同胞的孤立性房颤发生风险具有可比性[20]，可能反映环境因素（如，吸烟、增加饮酒或剧烈的体育活动）和遗传倾向之间的一些相互作用[11]。实际除了传统的房颤风险因素，如高龄、心血管和其他疾病等，表面健康的个体其他疾病也与房颤有关。而且，特定的社会状况，包括性格类型、愤怒和敌意、急性应激增加房颤的易患性；房颤也可被许多药物诱发，包括正性肌力药物（多巴胺）、胆碱能药物（乙酰胆碱）、腺苷、支气管扩张剂（尤其拟交感神经吸入剂）、糖皮质激素、细胞抑制剂、中枢神经系统药物（抗胆碱能药物、多巴胺受体激动剂、抗抑郁药、抗精神病药、麻醉剂）和其他药物。这些诱因可能与基因决定的房颤不同易患性相互影响，导致了房颤的发生。
2、电解剖研究认识
心房颤动是触发、神经调节因素、基质变化与心房电生理特性和结构多种改变的复杂相互作用的结果，这些改变可先于房颤发生或作为持续性心律失常的后果而产生，以及二者均可。各种触发（如，急性或慢性心房牵张，肺静脉的异位灶性放电）可引发心房颤动，同时自主神经系统的变化在房颤的触发和维持中起重要作用。房颤的持续也需要能够维持心律失常的基质。实际上心房肌各种结构和功能（从宏观到分子水平）的改变与房颤明确有关[25]。心房扩大和纤维化是心脏适应于各种潜在结构性心脏疾病的最终共同宏观表现，以及心房纤维化认为是房颤基质结构形成中最重要因素之一。心房纤维化前状态的重要电生理标志是心房有效不应期缩短，有效不应期频率适应不良，冲动传导速度减慢，起源于细胞内成分、离子通道、信号传导通路、细胞外基质、心肌细胞的空间定位等结构和/或功能的某些改变[25]。反过来，就像动物实验模型进行慢性快速心房起搏显示的结果，房颤本身导致复杂的心房电、收缩、结构重构，进一步促进房颤的持续和进展（即房颤引发房颤）。
大量的流行病学研究表明房颤具有进展的特性。多数情况下，房颤最初出现反复发作自行终止，这些事件多年长期进展，直到最后形成慢性房颤。但是人类房颤相关的心房重构过程未被充分理解。在实验模型，心房电重构发生在几个小时内（或几天）并可逆转，而结构重构在持续性房颤几周或几个月后发生（通常不可逆）。人类AF相关心房重构的确切时间过程很大程度上是未知的。但是人类孤立性房颤经典认为是一种“局灶性“房颤，肺静脉异位激动成为房颤自我延续性疾病的触发因素，最终可能导致具有明显心房重构的慢性房颤，由于心律失常本身可导致基质改变而使房颤延续，相反以基质为基础的房颤也可为结构性心脏病心房重构的后果而导致发生（如，二尖瓣狭窄、高血压等）[25]。实际上，手术取得人心房标本研究显示，心房纤维化的增加出现细胞外间隙的胶原过度积聚，是一种结构相关的房颤。但是这些研究显示年龄、潜在心脏病或临床房颤类型（即，阵发性或慢性心律失常、进展性房颤等）和心房重构程度的相关性在人类相对较弱。但与无房颤既往史患者相比，既往有房颤史的患者组织标本心房纤维化明显增加；阵发性与更持续性房颤患者，以及孤立性房颤与房颤合并二尖瓣病变患者之间，纤维化的程度在很大程度上具有可比性；而心房纤维化与年龄无相关性（即，年龄匹配的无房颤患者心房标本内含有几乎忽略的痕量纤维脂肪组织，既使非常老年的患者）[26]。孤立性房颤患者研究发现，随着心房纤维化，出现单纯心房心肌灌注异常和冠状动脉血流储备受损，提示微血管功能障碍。
实验模型验证后，电解剖双极性电压标测用于房颤患者临床电生理研究中的基质定义，以及核磁共振延迟增强显像（DE-MRI）用于检测和量化心房纤维化[27]。这些检查手段提供越来越多的证据表明，孤立性房颤患者和合并并发病的房颤患者之间心房重构的程度没有多大的差异，心房重构的程度多变以及其与房颤持续的时间相关性差，既使在孤立性房颤患者也如此。虽然有报道随着慢性心房牵张缓解后人类心房重构有逆转可能性（如，重度二尖瓣狭窄经球囊成形术后）[28]，但是大量证据显示房颤终止后“窦律并不促进窦律持续”（即，房颤的易感性和房颤持续的风险，往往超出预期心房重构逆转的时间过程），提示结构改变导致房颤的复发。11例孤立性房颤患者的研究显示，成功的射频消融后不仅基质不能逆转，而且电解剖标测提示其后≥ 6个月心房重构进行性加重[29]。
3、孤立性房颤未来方向何去何从
因此，作为进行性进展的电活动异常疾病，人类孤立性房颤的概念受到挑战，并提出表面上孤立性房颤（至少部分患者）可能是某种结构性心脏病的心律失常表现，最近命名为纤维心房性心肌病（FACM）。该疾病为慢性、进展性、多数可能是遗传决定的，以及可能有不同的表现，从轻微到严重的心房纤维化，临床变化从无症状疾病到多种心律失常（如，房颤、房性心动过速、窦房结病变等）、心房的机械功能失调以及血栓栓塞并发症[30]。房颤发作前，诊断亚临床型FACM可能有助于房颤和房颤相关并发症的一级预防。
4、电生理研究认识
现提出多种房颤触发活动，包括肺静脉内和非肺静脉内触发活动（如，左心房后壁、上下腔静脉、终末嵴、卵圆窝、冠状窦、欧氏嵴后，沿马歇尔韧带以及临近房室瓣环），复杂碎裂心房电位的区域提示可能代表房颤的基质部位[31]。
但是与触发房颤的因素相反，一旦触发了阵发或持续性房颤，房颤维持的电机制不明确。有两种房颤持续的假说：多子波折返假说提出了连续蜿蜒的电波[32]；以及局部驱动灶假说，基于实验动物模型，其中有结构折返环（转子）或局灶性电脉冲源瓦解成房颤，最近在人类证实[33]。但是基于多子波折返假说的消融几乎不产生急性围手术期治疗效果；对患者特异性房颤维持源进行的局灶电脉冲和电转子调制消融（FIRM），对多数病例能够终止或减慢持续性和阵发性房颤，一项前瞻性队列研究显示，与单纯传统消融相比FIRM可大幅度提高房颤的长期治疗效果[33]。
房颤发作（尤其阵发性）前常常有自主神经活动改变。认为结构性心脏病患者往往显示交感兴奋型，而孤立性房颤患者更常在迷走神经张力增加情况下发生房颤。但是，证据显示孤立性房颤发作导致自主神经平衡的变化，而非迷走神经或交感神经单独张力增加。局部（内在）心脏自主神经系统和其主要神经节位于肺静脉窦边界以及马歇尔韧带内的心外膜脂肪垫，可调节心肌的电生理特性，越来越被认为是房颤消融靶点[31]。
六、诊断和治疗的意义
尽管对AF病理生理学的认识见解越来越多，但房颤患者的治疗仍存在挑战性，由于心律失常的复杂性，基本上无法预知的复发率和进展性，中风和心衰的易感性变化大，以及特定房颤患者治疗反应变异。因此，房颤患者需要个体化的方法，即详细的初始评估、个体化治疗和定期随访。重要的是，这些挑战正是深入研究的重点，将促进房颤的临床治疗。
1、孤立性AF亚临床风险因素不容忽视
表面健康的个体，多种亚临床危险因素可能诱发房颤。如动脉内中膜厚度增加或二尖瓣环钙化（指示亚临床动脉粥样硬化）可诱发房颤，二尖瓣瓣环钙化是房颤患者心血管疾病发病率和死亡率增加的独立预测因素[34]。最近分析显示，既使在正常血压范围，收缩压水平的增加导致女性房颤事件发生。肥胖是公认的房颤风险因素，但与胸部或腹部内脏脂肪相比，心脏周围脂肪导致房颤流行和房颤负担增加，独立于年龄、体重指数或左房大小[35]。无心衰临床表现而左室舒张功能参数异常的患者，房颤的风险也增加[7，8]。运用多排CT，一项小样本（150房颤患者与148例正常者）研究发现，房颤患者较正常者更常出现无症状性阻塞性冠状动脉疾病。而且既使轻微的慢性肾脏病可导致房颤的发病率增加。如果对表面健康的房颤患者未进行特别筛查，其实某些并发病如周围血管病或阻塞性睡眠呼吸暂停，很可能被忽略。重要的是，周围血管病是房颤患者发生卒中的一项证据充分的独立危险因素（风险比 1.93，95% CI：1.70–2.19）[36]，阻塞性睡眠呼吸暂停对其他健康的个体可导致内皮功能障碍与心肌灌注受损。
2、孤立性AF基质的无创性评价
临床电生理研究和DE-MRI显示孤立性房颤患者出现明显的心房功能和结构改变。多数心脏中心，经胸超声心动图左房重构指标在临床实践中容易（快速）得到并方便使用。已有资料提示，二维超声心动图斑点追踪技术可探查早期左房功能障碍（明显的结构重塑前出现），以及左心房应变和应变率与心房纤维化程度（量化的DE-MRI）的相关性良好，可能有助于预测房颤患者的预后[37，38]。但是孤立性房颤患者这些风险分层参数的作用、治疗决策和预后预测需要进一步的研究。
对生物标志物出现越来越多的关注，可以提高房颤风险预测以及提供房颤的病理生理学更多的见解，可能有助于更好识别潜在的治疗新靶点。3120例Framingham心脏研究入选者的分析，明确房颤事件和10个候选生物标志物的相关性，这些生物标志物用于代表在房颤过程中产生的不同病理生理途径[39，40]。这些标志物包括炎症（C反应蛋白和纤维蛋白原）、神经内分泌激活（B型脑钠肽[BNP]和N-末端前心房利钠肽）、氧化应激和内皮功能障碍（同型半胱氨酸）、RAAS功能（肾素和醛固酮）、血栓形成与血管内皮功能（D-二聚体和纤溶酶原激活物抑制物-1）和微血管损伤（尿白蛋白排泄率）标志物，显示与房颤事件显著相关（p<0.001）。多变量校正后，逐步筛选模型确定BNP和C-反应蛋白与AF的关联（风险比1.62，95% CI：1.41–1.85；和1.25，95% CI：1.07–1.45）。但是除了广泛接受的房颤的临床危险因素外，只有BNP可改进房颤的风险分层[40]。在心血管健康研究中失活的N-末端BNP片段（NT-proBNP）是房颤发作风险增加最强的标记物。
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研究显示，许多这些生物标志物可预测心脏复律或消融后房颤的复发、房颤的持续、房颤相关的卒中以及其他心血管事件。多种生物标记物也在孤立性房颤进行了研究，包括C反应蛋白、NT-proBNP、脂肪炎症因子（apelin）、以及血管内皮功能障碍和血栓前状态的标记物（如，可溶性E-选择素、冯维勒布兰德因子[vWF]和可溶性血栓调节蛋白、P-选择素）[41]。而且来自两项大规模随机临床试验的最近报道提示，心脏肌钙蛋白在房颤相关卒中风险评估中具有潜在作用；两项试验比较了新型口服抗凝剂达比加群酯或阿哌沙班与华法林对非瓣膜病房颤患者卒中的预防（分别为RE-LY和ARISTOTLE试验）[42]。总之现有的证据表明，多种标记物评价方法可改善非瓣膜病房颤患者危险分层和治疗决策，以及预测治疗反应和预后，包括孤立性房颤患者。但是需要在多种大量房颤人群进一步检验和验证，以便进一步阐明在房颤早期发现和临床治疗中生物标志物的真正作用[39]。
遗传信息可能会改善对新发房颤、房颤相关的临床发病（如卒中或心衰）或死亡、房颤进展、节律控制和血栓预防的预测。但是没有足够的证据推荐房颤患者的治疗应常规检查遗传变异[43]。
3、孤立性房颤可以治愈？
孤立性房颤患者常阵发性发作，长期的进展相对缓慢。随机临床试验比较了房颤消融和抗心律失常药物对节律的控制，12个月的随访一致显示房颤消融治疗效果良好，尤其房颤患者不合并潜在的伴发病[31]。过去认为单纯电生理紊乱，但现在认识到房颤患者的多样复杂性，房颤消融不可能预期治愈所有孤立性房颤患者的心律失常。实际上，表面健康的年轻房颤患者可能需要复杂的消融治疗，肺静脉隔离联合左心房线性消融、非肺静脉触发消融、碎裂电位消融、局灶电脉冲和电转子调制消融、神经节丛消融等[31，32，33，44]。同样，心脏影像，生物标记和遗传检查，可能改善节律控制容易成功患者的识别。
使用Cox迷宫术单独进行房颤外科治疗一直未被广泛采用，由于其复杂性和创伤性[9]。最近单中心经验报道，过去20年212例连续孤立性房颤患者，比较了最初的切割和缝合术和消融辅助Cox–迷宫术，发现成功率高，2年内不服用抗心律失常药物的无房颤发作率为90%和84%[45]。
依据目前指南，孤立性房颤患者不需任何长期血栓预防，但是必须进行脑卒中风险的定期评估[9]。
七、结论Conclusions
越来越多的证据提示，房颤与多种不同的心脏功能和结构改变有关，既使在年轻、表面健康的房颤患者；因此孤立性房颤的诊断逐渐变得无意义。对房颤病理生理学复杂性的深入认识提示，目前诊断为孤立性房颤的患者存在相当的多样性。虽然依据定义这些患者没有明显的心肺和其他疾病，但是基于被忽视的亚临床心血管风险因素或在细胞、分子水平基因决定性的轻微改变，可能处于相当不同的风险状态。直观感觉似乎，所有房颤患者中孤立性房颤患者从房颤早期检查和治疗获得了特别益处（甚至心律失常的一级预防）。但是各种心脏影像技术、生物标记物以及遗传信息的使用是否改善房颤发作的风险预测和孤立性房颤患者的风险评价，以及是否影响治疗决策的制定，需要进一步的研究。在此期间，对AF表现的仔细临床检查，以及对诊断为孤立性房颤患者的定期临床再评价是必须的。
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论文作者:梁峰1, 胡大一2,方全3,沈珠军3（通讯作者）
论文发表刊物:《健康世界》2014年23期供稿
论文发表时间:2016/4/5
标签：房颤论文; 孤立论文; 患者论文; 心房论文; 风险论文; 心脏论文; 心律失常论文; 《健康世界》2014年23期供稿论文;