（广东医科大学泌尿外科研究室；广东湛江524001）
摘要：一氧化氮（NO）是一种生存期很短的气体，在体内也有产生，对细胞膜具有高穿透性，在体内作为信号分子发挥作用，是第一个被发现的参与体内信号转导的气体信号分子。NO调节各种目标蛋白功能的关键机制是通过NO代谢产物的亚硝基部分耦合到活化的半胱氨酸上面去，进而形成S-亚硝基硫醇（SNO），SNO被认为是巯基亚硝基化翻译后修饰的产物。NO/SNO在肿瘤生物学及治疗方面有多种作用及作用机制，在治疗上，NO可以逆转肿瘤细胞对细胞毒药物的抵抗性，还可以用作化疗及放疗的增敏剂。然而在研究过程中发现，NO在肿瘤研究中存在冲突，它可以同时促进和抑制肿瘤发展，这要取决于NO存在的时间、地点以及浓度高低。本综述将对NO与肿瘤的关系进行综述。
关键词：NO;机制;血管形成;肿瘤
中图分类号：综述 G353.11
Advancement about the Relationship between NO and tumor KE Long-zhi， Review， LIU Jian-jun，Checking， Guangdong Medical University, Lab of Urology， Zhanjiang, 524001, China.
Abstract:Nitric oxide (NO) is a short-lived, endogenously produced gas that is highly diffusible across cell membranes and acts as a signaling molecule in the body. It is the first signal molecule that is under state of gas. One of the key mechanisms by which NO regulates the function of various target proteins is through the coupling of a nitroso moiety from NO-derived metabolites to a reactive cysteine leading to the formation of a S-nitrosothiol (SNO), a process commonly known as S-nitrosylation.There are many kinds of NO/SNO-related roles and mechanisms in cancer biology and therapy. NO can be therapeutically used in the reversal of tumor cell resistance to cytotoxic drugs and as a sensitizing agent to chemo-and radiotherapy. There is considerable controversy and confusion in understanding its role in cancer biology. It is said to have both tumoricidal as well as tumor promoting effects which depend on its timing, location, and concentration. This review will discuss the relationship between NO and tumor.
Key words：NO， Mechanism， Angiogenesis， Tumor
前言
几十年前，一氧化氮（NO）还被认为是有害气体分子，但过去几年的研究发现，它在多个生理过程中发挥着重要作用[1]。NO由三种不同的一氧化氮合酶编码合成，产生于哺乳动物细胞内，在一些关键的生理过程中发挥重要作用，比如血管舒张，呼吸过程，细胞迁移，免疫应答以及细胞凋亡等过程。NO对实体瘤的生长和转移过程起一定作用，继而对NO的研究越来越多。人们在多种肿瘤中发现一氧化氮合酶（NOS），包括头颈部肿瘤等[2]。NO可以调节肿瘤的发生发展，包括血管生成、凋亡、细胞周期以及侵袭和转移等[3]。NO同时具有促进和抑制肿瘤发展的作用，这给临床应用带来困惑，近期研究发现，低浓度NO可以促进肿瘤进展，高浓度则可以抑制肿瘤进展[4]。
1 NO和肿瘤发病机制之间的关系
基于早期对NO的研究，NOS与人类多种肿瘤有明显关联，进一步研究表明，NOS广泛表达，并在多种肿瘤组织中上调[2, 5]。NO对肿瘤的影响取决于其浓度及在肿瘤组织中的持续时间，NOS的存在位置及活力，细胞类型和微环境及对NO的敏感。NOS有多个亚型，NOS1（nNOS）和NOS3（eNOS），肿瘤细胞通常表达NOS2（iNOS），在某些情况下也表达eNOS和nNOS（如，肺癌、乳腺癌、脑肿瘤），这依赖于肿瘤的种类及其分期情况[6-8]。肿瘤相关的间质成纤维细胞和免疫细胞通常表达iNOS，然而肿瘤血管上皮细胞大部分表达eNOS[9]。有临床证据表明，肿瘤细胞衍生的NO既可以促进肿瘤进展，也可以抑制其进展。VEGF促进肿瘤的血管发生和进展，细胞中VEGF表达的上调可以通过iNOS介导[10]。在一些案例中，肿瘤细胞iNOS的表达与肿瘤的分期、分级和进展呈负相关，而与细胞凋亡和患者的生存期呈正相关[7]。
2 NO和不同肿瘤之间的关系
NO在不同肿瘤中发挥不同作用，对它们的关系进行研究，有利于利用NO对疾病进行诊断并作出预后分析，同时可以研究基于NO的预防和治疗方法。
2.1 NO和胃癌
三种NO合酶与胃肠道肿瘤关系密切[11]，在结直肠癌中，iNOS和eNOS呈现高表达[12]。随着从浅表性胃炎到胃癌，p53的表达、iNOS以及VEGF的表达是逐步升高的[13]，同时iNOS的表达与胃癌淋巴结的转移也具有相关性。以上研究表明，NO在胃癌的发生发展中起着重要作用。
2.2 NO和大脑肿瘤瘤
NO与多项体内关键功能有关，包括血管生成以及神经传递等。Cobbs等[14]研究了大脑肿瘤中NOS三种亚型的表达，中枢神经系统肿瘤高表达NOS，这表明NO的表达可能在大脑肿瘤的病理生理过程中起重要作用。
2.3 NO和乳腺癌
乳腺癌是影响女性健康和生命的重大疾病，NO被发现对乳腺癌有促进作用，研究表明，NOS在乳腺癌组织中以及细胞系[15]中有明确表达。NO在乳腺癌患者血液中增多，与正常乳腺组织相比，乳腺癌组织中的NOS活性增强，且在高级别乳腺癌中活性更强[16]。以上发现表明，NOS的表达可能是乳腺癌的早期生理变化。eNOS能够促进乳腺导管上皮化生向癌组织的转变，NOS的表达阳性的患者，预后较差[17]。
2.4 NO和肺癌
吸烟室肺癌的发生的主要致病因素[18, 19]，吸烟首先会导致气管炎症的发生，白细胞增多，进而导致NO增多[19]。NO、亚硝酸盐以及硝基酪氨酸在肺癌患者中有所增加[30]，在肺癌患者中，吸烟者比不吸烟者的NO生成量明显增加。NO可能通过对蛋白的硝基化作用导致肺癌的发生，它能导致p53的失活，p53的硝基化作用可以促进肺癌的发生发展[19]。NO可能会造成微环境的变化而促进肺癌的发生，同时造成肿瘤的异质化，导致肿瘤的转移[19]。由于早期诊断技术的缺乏，肺癌的预后依然很差，NO的测量可能会给肺癌的诊断及预后的判断提供帮助[20]。
3 一氧化氮在抗肿瘤治疗中的应用
早期观察表明，巨噬细胞细胞毒作用和干扰素依赖的内皮细胞具有抗恶性细胞的作用，NO是上述过程的主要效应分子[21]。NO在肿瘤治疗中，主要作为传统治疗的增敏剂来使用，比如放疗和化疗，大量研究显示NO本身具有可观的抗肿瘤能力，而一般不发生严重的毒性作用。科学家为了可以在肿瘤细胞中得到治疗水平的NO试用了几种方法，包括改变NO供体药物，iNOS诱导以及iNOS基因治疗。
最近设计出的一种新NO释放化合物，是NO供体药物的混合物，这些药物已经被人们所熟知，并经过结构上的修饰来与NO释放部分结合。一氧化氮结合的非甾体抗炎药（NO-NSAIDs）就是其中一种，它通过修饰后来限制与NSAIDs相关的胃肠道毒性，也可以降低其心脏毒性[22]。NO-NSAIDs用于关节炎以及其他疼痛的治疗，但在临床前研究过程中，包括细胞培养及动物实验，人们发现了它对多种肿瘤细胞具有化学抗癌作用[23]。
定向在恶性组织中产生NO还有另外一个途径，即用iNOS进行基因治疗，它是一种NOS的一种高产出亚型。首先阐明此对策的是来自异乡小鼠甲状腺肿瘤的研究，他们将未经修饰的iNOS质粒直接注入小鼠肿瘤部位，结果显示，肿瘤的生长被抑制了一半以上[24]。
与氧气相比，NO有着类似的结合其他自由原子团的潜力，人们建议用其作为真正的放疗增敏剂来模仿低氧肿瘤环境中的“氧效应”[25]。
上述研究提供的证据显示，临床治疗剂量NO能够增加肿瘤对放射治疗和化学治疗的敏感性。为了评价这些治疗措施的真正治疗价值，必须进行进一步的研究，然后才可以考虑进入临床试验。
5 展望
一氧化氮在肿瘤生物学中的多重作用已经越来越清晰，肿瘤的起始及进展中有一些起关键作用的分子通路，近期一系列的开创性研究使得NO与其相互作用关系的复杂关系网开始变得明朗。临床研究以及基础实验研究的结果足以证明NO既可以促进也可以抑制肿瘤的进展，但这取决于其浓度、暴露时间、部位、NOS亚型的活性、细胞微环境以及对NO的敏感性。这些因素相互作用，最终确定NO在肿瘤微环境中的靶点。毫无疑问，后续的研究会继续扩大，不仅仅局限于目前我们知晓的NO在肿瘤中的作用，且必将扩大我们对抗肿瘤的治疗武器范围。
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论文作者:柯龙志综述,柳建军审阅
论文发表刊物:《医师在线》2017年2月下第4期
论文发表时间:2017/4/14
标签：肿瘤论文; 细胞论文; 氧化氮论文; 肺癌论文; 乳腺癌论文; 作用论文; 硝基论文; 《医师在线》2017年2月下第4期论文;