杨丽丽
（江苏省南通的大学附属医院 江苏南通 226000）
【摘要】目前研究显示，miRNA普遍存在于各种生物中，在起源上具有物种的差异与系统的差异，哺乳动物中其可能参与调控30%的基因表达，因而其形成的过程在植物与动物中存在着一些差别，推测这些或许是独立进化造成的。传统认为不存在在植物和动物间都保守的miRNA，可是据有关研究的人员实验发现，起源于长末端重复的转录子区域的某些基因，在植物与动物中都有存在，这就提示着植物和动物也许使用类似的蛋白质编码基因，即来自于相同基因片段（遗传信息系统），而部分miRNA存在不同强度的致癌物理活性，比如高表达的miRNA通过抑制一些抑癌基因，从而起到癌症基因的作用；另一些则表现为抑癌特性，比如低表达miRNA失去对抑癌基因的抑制作用，从而起到抑癌基因的功效。miRNA的出现为人们钻研调节细胞及生物体种种生命活动的分子功能机制开启了新的视野，也为肿瘤发生、发展及诊疗的研究开辟了一个崭新的途径。目前发现，miR-128在普通脑神经体系中呈现出高表达水平，而且能够影响到其正常的发育以及一般的生理功能。miR-128在胶质母细胞瘤患者的外周血中显著增多[1]，在正常脑组织中的异常表达与神经胶质瘤、阿尔茨海默病等密切相关。miRNA-128还通过干预不同的靶miRNAs参与肺癌、胃癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌等一些肿瘤的发生与进展过程。miR-128对于恶性肿瘤的指示性作用逐渐被发现，因此，阐明miRNA-128参与肿瘤发生发展的分子作用机制，对进一步研究肿瘤基因治疗具有重要意义。
【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）20-0225-02
1.miRNA-128的基因组定位及组织特异性
miR-128基因主要包含miR-128-a和miR-128-b，它们分别定位于人类染色体的 2q21.3和3p22.3上，位于R3HDM1 (R3H domain containing 1) 与 ARPP-21(cAMP-regulated phosphoprotein) 基因的内含子内[2]，两者都可产生成熟的 miR-128 基因。miR-128 能够在大脑神经系统中表达，主要于神经元细胞中表达，而不能够于星状细胞中表达[3]。miR-128在脑神经组织中的表达存在时间和空间的差异性，在胶质母细胞瘤组织中表达较正常脑组织明显降低，而在胚胎、成年及阿尔茨海默病脑组织的海马区，miR-128 的表达显著提高。
2.miRNA-128与脑胶质瘤
miRNA不但参与了许多神经系统外肿瘤的产生以及进展过程，在颅内肿瘤的发病机制中，其反常的表达也同样占据重要的作用。miR-128属于存在于人体内的正常物质，脑组织中储存量高于其他身体组织，但是发生肿瘤后，患者身体组织内miR-128含量会发生变化。脑胶质瘤属于发病率较高的脑部肿瘤，芯片测试结果表明，约40%胶质瘤组织中miR-128含量出现显著上升，而其余胶质瘤组织芯片检测提示miR-128表达水平下降，可知miR-128与肿瘤存在一定的关联性。细胞学研究发现，靶基因Bmi1和E2F3a含量下降后，可出现细胞增殖抑制作用，此时miR-128表达水平提升，对于胶质瘤体积增大具有明显的抑制作用[4]。国外医学家对miR-128进行了靶点预测分析研究，研究结果显示，肿瘤坏死因子β是miR-128发挥抑制肿瘤细胞增殖作用的重要物质，其可作用阻断细胞信号通路，进而切断脑胶质瘤细胞增殖作用，达到较好的抑制作用。
3.miRNA-128与非小细胞肺癌(NSCLC)
受环境污染、饮食习惯、吸烟等因素影响，我国肺癌发病率呈现较快的增长趋势，肺癌的防治也是医学界研究的重点问题。肺癌早期患者自觉症状不明显，患者往往忽视检查和治疗，多数患者就诊时已经发展至中晚期，无法达到较好的治疗效果，因而必须抓住早期肺癌治疗时机。早期肺癌的化疗药物及辅助治疗手段是当前肿瘤的研究重点。国外对于非小细胞肺癌的研究发现，miRNA对于肺部肿瘤的发生发展具有一定导向作用[5]。Weiss等，研究认为miRNA 参与了非小细胞肺癌的发展进程，其在NSCLC患者肺部组织中发现杂合性缺失的miR-128b，而这些miR-128b表达水平下降，促使靶基因EGFR表达水平提高，该研究证实了miR-128b与非小细胞肺癌的发展进程的紧密联系，成为肺癌治疗研究的新方向。事实上，miRNA 对肿瘤细胞靶基因具有负向调节作用，可利用其负性调控抑制肿瘤生长，但是目前尚无明确NSCLC细胞中miR-128a的靶基因，而发现靶基因，探明其作用机制仍然是未来研究的重点[6]。
4.miR-128与原发性肝癌
近年来，微小RNA与肝癌发展机制的研究逐渐增多，而两者间密切关系也逐渐明确。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆国外研究发现，排除患者性别、年龄、肿瘤大小等因素影响，患者原发性肝癌组织中miR-128表达水平低于正常组织，且随肝癌进程发展miR-128的表达阳性率逐渐下降。国内针对不同Edmondson分级的胶质瘤患者进行了研究，研究结果也显示，随级数增加miR-128表达下降幅度越来越大，提示miR-128表达下降与原发性肝癌发展趋势一致[7]。miR-128对于原发性肝癌的抑制作用主要表现为，与脑胶质瘤类似作用，即作用于垂体肿瘤细胞的Bmi-1，促进自身与PTEN 启动子结合，从而影响PTEN和AKT生物活性及作用，miR-128表达水平越高时，垂体生长激素肿瘤细胞的抑制作用越强。此外，miR-128，还具有抑制肿瘤细胞迁移、促进肿瘤细胞分化、抑制肿瘤干细胞等作用，而上述各种作用都可损伤肿瘤细胞的DNA，进而引起肿瘤干细胞的增殖周期阻滞。
5.miRNA-128与急性白血病
李墨林等深入探究发现,急性淋巴细胞白血病患者miRNA-128启动子区域CpG岛的甲基化水平为2.7%，急性髓细胞白血病的相同区域甲基化水平为17.1%，因而ALL患者miRNA-128启动子区域的甲基化显著低于正常对照组和低miRNA-128表达的AML患者[8]。到目前为止，miRNA在血液系统疾病中已经有较为深入的研究，相关的miRNA谱已经获得了突破性进展。以往的研究表明，miR-128在白血病可能发挥着原癌基因的作用，但miR-128对白血病细胞的细胞生物学特性的作用及分子机制研究较少，探讨其作用及作用机制，有利于将来为白血病的治疗提供新的思路。在急性淋巴细胞白血病发生和发展过程中对miRNA-128的表达谱进行鉴定和标识，并结合相关的靶基因来分析研究，那么就可以寻找到基因治疗新的靶点，并且可以将急性白血病的诊断与预后的准确性提高到新的水平。
6.结语
miRNA-128与其靶mRNA分子参与了细胞的增殖、凋亡、分化、发育等多种生物学过程。随着人们对miR-128在肿瘤性疾病中的发生、发展和转移过程中作用研究的不断深入，miR-128除了可以作为肿瘤的标志物以外，还可以作为肿瘤生物治疗的潜在靶点。目前有关miRNA-128功能的研究仍处于起步阶段，miRNA-128的功能与机制尚未完全明确。目前，消化系统恶性肿瘤、肝癌、肺癌、骨癌等癌症的病程发展均与miR-128表达水平密切相关，虽然目前尚未将miR-128 的负调节应用于临床治疗，但是其在癌症化疗、预防复发方面的应用研究进步较快，未来将真正应用临床治疗中。
【参考文献】
[1]Roth P,Wischhusen J,Happold C,et al.A specific miRNA signature in the peripheral blood of glioblastoma patients[J].J Neurochem,2011,118(3):449-457.
[2]Bruno IG,Karam R,Huang L,et al.Identification of a microRNA that activates gene expression by repressing nonsense-mediated RNA decay[J].Mol Cell,2011,42(4):500-510.
[3] Smirnova L,Gr?fe A,Seiler A,et al.Regulation of miRNA expression during neural cell specification[J].Eur J Neurosci,2005,21(6):1469-1477.
[4]Qian PX,Banerjee A,Wu ZS,et al.Loss of SNAIL regulated miR-128-2 on chromosome 3p22.3 targets multiple stem cell factors to promote transformation of mammary epithelial cells[J].Cancer Res,2012,72(22):6036-6050.
[5]ShiZM,Wang J,Yan Z,et al.MiR-128 inhibits tumor growth and angiogenesis by targeting p70S6K1[J].PLoS One,2012,7(3):e32709.
[6]Palumbo T,Faucz FR,Azevedo M,et al.Functional screen analysis reveals miR-26b and miR-128 as central regulators of pituitary somatomammotrophictumor growth through activation of the PTEN-AKT pathway[J].Oncogene,2013,32(13):1651-1659.
[7]Lin L,Chen X,Peng X,et al.MicroRNA-128 promotes cell-cell adhesion in U87 glioma cells via regulation of EphB2[J].Oncol Rep,2013,30(3):1239-1248.
[8]李墨林,沃璐璐,付红勇.miR-128与恶性肿瘤关系的研究进展[J].生命科学.2013,5(25):477-482.
论文作者:杨丽丽
论文发表刊物:《心理医生》2015年20期供稿
论文发表时间:2016/5/13
标签：肿瘤论文; 细胞论文; 作用论文; 基因论文; 肺癌论文; 组织论文; 抑制论文; 《心理医生》2015年20期供稿论文;