华中科技大学附属武汉市中心医院病理科 430014
【摘要】mTOR作为丝氨酸，苏氨酸激酶家族成员，在细胞增殖、生存、能量代谢，自噬等相关机制中起了重要的调控作用。mTOR根据其对雷帕霉素的敏感性又分为mTORC1和mTORC2。mTORC1在细胞中的相关机制受到更多的人关注，已经有了很好的研究和认识。但是mTORC2作为mTOR家族中的重要成员，对其研究相对较少，mTORC2介导的AKT活化信号通路在细胞相关机制中起了重要作用，这一信号通路在基质重建相关疾病中起了关键调节作用。
【关键词】mTORC2 AKT 基质重建
TOR基因在1991年在酵母中被发现，它是雷帕霉素 ( rapamycin )的靶蛋白之一， mTOR属于PIKK家族一员。根据组成结构的不同分为两种即mTORC1 和mTORC2 。mTORC1 主要包含Raptor、mTOR和mLST8 (mammalian orthology o f LST8)，可以调节蛋白质的合成和细胞周期的进程[1]；mTORC2包括Rictor 、mTOR、mLST8及roSIN1 ( mitogen activated protein kinase associated protein 1 )，它还至少含3个额外亚基 roSIN1、 Protor 和Daptor [1] ，通过 Rictor 及 mSIN1 构成一个整体。mSIN1具有保持结构稳定的功能，它的亚型可以独立组装mTOR [2]。
PI3K-Akt-mTOR通路参与细胞的增殖、生长、存活、自吞噬、凋亡、血管生成等生命过程[3]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Akt作为PI3K的下游重要的信号分子，在PI3K/Akt/mTOR信号通路中占有核心地位，而mTORC2是一种PDK2，通过Akt Ser473位点的磷酸化，和PDK1共同作用从而激活Akt[4]。活化的Akt活化TSC2，进而抑制mTORC1，使其活性丧失。另一方面，Akt还可抑制AMPK活化通过p-Akt在能量代谢中起作用，进而完全抑制TSC2，TSC2被抑制后进一步传递信息从而激活mTOR[5-6]。mTOR活化后通过磷酸化4E-BP1和p70S6K，从而促进蛋白质的合成和翻译，为促进细胞的增殖和生长创造了基本条件。
气道重建( airway remodeling )是不可逆性气流阻塞及持续性气道的高反应性的重要病理基础。气道重建的主要病理表现有气道壁的增厚，平滑肌的增生、肥厚，以及基底膜的增厚。
研究发现，在致命性哮喘和非致命性哮喘中气道平滑肌细胞数量的增加。致命性哮喘的中央支气管的平滑肌细胞出现肥大和增生，支气管的活组织检测显示，与轻微或者慢性阻塞性肺疾病相比，重度持续的哮喘患者的支气管平滑肌的直径增加，并且平滑肌肌球蛋白和肌动蛋白轻链激酶表达也明显增加，以上结果提示气道平滑肌肥厚参与了哮喘的气道重建。前期有研究显示rapamycin作为一种mTOR抑制剂对mTORC2无抑制作用，但现已有结果显示rapamycin 可以抑制mTORC2，其作用主要取决于作用细胞的类型及作用的剂量和时间。有研究发现rapamycin可以抑制肺动脉平滑肌增殖和肺纤维化。而PI3K-Akt-mTOR通路参与细胞的增殖、生长、存活、自吞噬、凋亡、血管生成等生命过程，这说明mTORC2可能参与了气道重建过程。
肺动脉高压的主要病理改变是小肺动脉的重建，从而可增加右心室后负荷导致右心衰和死亡。肺动脉细胞增殖和存活的增加参与了肺血管重建病理学改变。mTORC2可能在肺动脉高压病人肺动脉平滑肌细胞代谢转换和细胞增殖与存活中发挥着协调作用，因为慢性缺氧可导致PI3K依赖的mTORC2活化从而促进肺动脉平滑肌的增殖。mTORC2介导的Akt信号通路参与的细胞蛋白表达、代谢以及细胞增殖等功能，在基质重建机制中具有重要作用。而在哮喘的发生发展中，基质重建是很重要的病理特征，因此我们可以从mTORC2信号通路中得到启发，找到治疗哮喘基质重建的重要靶点，从而应用于人类疾病的研究。
参考文献
[1]Peterson TR, Laplante M, Thoreen CC, et al. DEPTOR is an mTOR inhibitor frequently overexpressed in multiple myeloma cells and required for their survival. Cell. 2009. 137(5): 873-86.
[2]Sengupta S, Peterson TR, Sabatini DM. Regulation of the mTOR complex 1 pathway by nutrients, growth factors, and stress. Mol Cell. 2010. 40(2): 310-22.
[3]Liu P, Cheng H, Roberts TM, Zhao JJ. Targeting the phosphoinositide 3-kinase pathway in cancer. Nat Rev Drug Discov. 2009. 8(8): 627-44.
[4]Ward SG, Finan P. Isoform-specific phosphoinositide 3-kinase inhibitors as therapeutic agents. Curr Opin Pharmacol. 2003. 3(4): 426-34.
[5]Saji M, Ringel MD. The PI3K-Akt-mTOR pathway in initiation and progression of thyroid tumors. Mol Cell Endocrinol. 2010. 321(1): 20-8.
[6]Ward SG, Finan P. Isoform-specific phosphoinositide 3-kinase inhibitors as therapeutic agents. Curr Opin Pharmacol. 2003. 3(4): 426-34.
论文作者:饶闪闪
论文发表刊物:《中国医学人文》2017年第10期
论文发表时间:2017/12/28
标签：平滑肌论文; 细胞论文; 肺动脉论文; 基质论文; 气道论文; 哮喘论文; 作用论文; 《中国医学人文》2017年第10期论文;