关键词：非小细胞肺癌 环加氧酶 2( COX-2) 选择性COX-2抑制剂 化疗 靶向治疗
[中图分类号] R734.2 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-04-CR
背景：非小细胞肺癌是我国目前发病率，死亡率较高的癌症。临床上化疗以及靶向治疗方案得到了大多认同和肯定，上述药物在发挥疗效的同时不断暴露其各种毒性，免疫抑制等严重不良反应，极大损害患者的机体，加重肿瘤的免疫逃逸。研究报道：环加氧酶-2( COX-2) 的过度表达与NSCLC的发生、发展密切相关，选择性 COX-2 抑制剂通过调节机体的细胞因子等途径来增加肿瘤的免疫,例如调节机体内白细胞介素6、IL-12、肿瘤坏死因子-α(TNFα）、干扰素γ水平可能提高非小细胞肺癌治疗效果，本文旨在对 COX-2 抑制剂在治疗非小细胞肺癌的应用价值上做一综述分析。
1.COX-2 在非小细胞肺癌中的表达水平及关联性
环氧合酶-2（COX-2）是一种将花生四烯酸转化为前列腺素（PGs）的酶，它有COX-1和 COX-2 两种同工酶。COX-1 为结构型，为管家基因编码，与正常细胞合成前列腺素有关; COX-2 为诱生型，存在于肺癌及癌前病变中，能促进该细胞增殖，延缓癌细胞的凋亡。COX-2 在肿瘤组织中高表达，从而促进合成大量前列腺素，其在许多实体肿瘤中表达，与肿瘤发生，肿瘤增殖，浸润，转移，血管生成和抗癌药物耐药有关。在肺癌细胞中，特别是在腺癌中过表达的COX-2（2）被认为是该亚群中存活的阴性预测因子（3-7---3.4）。研究表明细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）抑制剂p27通过抑制Cdk4 / 6-细胞周期蛋白D1和Cdk2-细胞周期蛋白E在细胞周期从G1期到S期的调节中起关键作用（9---5）。p27表达缺失往往是非小细胞肺癌（NSCLC）患者的不利预后因素（10---6）。p27表达增加归因于COX-2抑制剂驱动的G0 / G1停滞的COX-2非依赖性机制（11--7）。因此，p27表达可能是对COX-2抑制剂反应的另一个预测因子。此外COX-2 还可以增强肿瘤的免疫耐受，降低宿主抗恶性肿瘤免疫监视，通过其过度表达导致前列腺素合成增加，从而发挥调节细胞因子水平，进而增强对非小细胞肺癌的免疫作用。
2.选择性COX-2 抑制剂联合化疗药物在非小细胞肺癌的治疗应用
目前化疗仍在非小细胞肺癌治疗领域中仍处于主导地位，然而近年不断的临床用药研究中化疗药物的弊端，毒副作用逐渐显露。其中一方面其对肿瘤细胞和正常细胞尚缺乏理想的选择作用，药物在杀伤肿瘤细胞的同时对某些正常组织细胞也有一定程度的损害，其中最严重的就是大多数化疗药物均有骨髓抑制等严重毒性反应，进一步危害患者生命健康。另一方面是化疗过程中肿瘤细胞对药物存在不敏感现象，如处于非增殖的 G0 期细胞一般对多数抗肿瘤药不敏感。鉴于化疗药物在治疗过程中出现众多的不良反应，采取单一化疗药物的治疗方案有待考量。临床研究表明选择性COX-2 抑制剂，例如罗非昔布，塞来昔布等代表药，其不仅对增殖细胞而且对非增殖期细胞均有较强的抑制作用［13-14---8.9］。选择性COX-2 抑制剂还可抑制其催化产物前列腺素 E2 的产生，进而促进 TNF-α的产生而抑制有免疫抑制功能的 IL-10 产生，从而提升免疫监视功能，使细胞杀伤能力增加［15---10］。
基于没有前瞻性III期试验设计关于选择性COX-2 抑制剂联合化疗药物在NSCLC患者。Groen等（21---11）研究了COX-2阳性与无进展生存期（PFS）和OS之间的关联进行对比分析。II期试验表明，前瞻性定义的亚组分析表明COX-2抑制剂和化疗对中度至高COX-2表达患者的生存优势。另一组使用COX-2抑制剂联合铂类化疗进行了II期临床试验，结果表明不用COX-2表达的患者在用COX-2抑制剂治疗时可能表现出更差的结果。同样研究者Kozak等（29---12）发现尽管COX-2途径的基因在癌细胞中很少发生突变（33---13），但仍需要进一步研究表观遗传改变（如DNA甲基化）以确定COX-2途径的遗传和表观遗传失调与非小肺癌临床结果的关联。换而言之，现有的研究尚不能充分支持选择性COX-2 抑制剂联合化疗药物在非小细胞肺癌的治疗应用中有更多获益，但选择性COX-2抑制剂仍能够在治疗NSCLC患者中挖掘探讨其价值。
3.选择性COX-2 抑制剂联合靶向药物在非小细胞肺癌的治疗应用
众所周知，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）即我们俗称的靶向药，代表药有吉非替尼，厄洛替尼等。因表皮生长因子受体(EGFR)在许多NSCLC中表达并参与致癌作用的许多方面，所以作为它的拮抗药，吉非替尼,厄洛替尼等代表性靶向药成为临床上另一种有效的治疗方案，然而近年来由于靶向药在非小细胞肺癌的治疗上的过度单一应用，甚至是缺乏确切病理，基因分型依据的盲目使用，使得非小细胞肺癌对靶向药开始出现了不同程度的耐药性，临床治疗效果大打折扣。
面对近年来靶向药暴露出来的疗效问题，有临床前数据表明EGFR和COX-2途径之间存在重叠（20--14）。例如在结肠癌肿瘤模型中，EGFR信号传导诱导COX-2表达并增加PG产生，而COX-2-衍生的PGE2可通过EGFR增强信号传导。（21--15）此外最近的研究表明，COX-2通过PGE2的产生可能使肿瘤细胞对EGFR-TKI敏感。（24.25--16.17）临床前研究也表明EGFR抑制剂和COX-2抑制剂的组合更多有效抑制肿瘤形成比单独使用任何一种药物，研究表明选择性C0X-2抑制剂（塞来昔布）增强了靶向药（EGFR-TKI）在EGFR突变细胞系中的功效，但在野生型EGFR细胞系中没有这样做（55---18）。可能由于在突变肿瘤中依赖于EGFR途径，重叠EGFR和COX-2途径之间可能在这些肿瘤中更相关，因此EGFR-TKI和塞来昔布的组合可能在这些肿瘤中最具活性。换而言之，选择性COX-2抑制剂联合靶向药对其具有特定分子特征的NSCLC患者中获益较多，基于以上这些研究报道，也可全方面的展现出选择性COX-2 抑制剂在NSCLC的治疗中有相当可观的应用价值。
4.展望
多项研究表明，选择性COX-2抑制剂一方面可通过抑制肿瘤细胞的增生，诱导肿瘤细胞凋亡和降低癌细胞侵袭能力等多种机制抑制多种肿瘤的发展，且与化疗药物联合应用后可减少耐药性的产生，进而增强化疗药物对肿瘤的敏感性。另一方面当把选择性COX-2抑制剂应用在不表达COX-2的NSCLC患者可能会有更差的结果。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆据报道它所产生的下游信号血栓素（TXA2），可通过传导肿瘤细胞与肿瘤微环境中的血小板和内皮细胞的相互作用促进肿瘤定植（14--19）诱导上皮-间质转化，促进细胞侵袭并使细胞对化疗具有抗性（16---20），产生与临床预期截然相反的结果。以上研究充分说明选择性COX-2抑制剂在NSCLC的治疗中有一定的适用度，我们应重视选择性COX-2抑制剂分子导向治疗的前沿性，需深入探讨其能够发挥疗效的最大空间。以期在对NSCLC治疗上取得最高的应用价值。
参考文献
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论文作者:吴晓峰 张卿
论文发表刊物:《药物与人》2019年4月
论文发表时间:2019/7/19
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