摘要 目的 探究卢比替康片用药的安全性,确定卢比替康片口服给药时，对肿瘤患者的最大耐受剂量和剂量限制性毒性（DLT）,为Ⅱ期临床研究提供安全有效的给药方案和给药剂量。方法 以31例晚期恶性肿瘤患者为研究对象，其中，25例患者进行单次给药研究,分5个剂量组，单次口服卢比替康片,其余6例患者则进行连续给药研究。结果 经口服给药后，患者的不良反应主要为恶心、呕吐、食欲不振和骨髓抑制,单次给药的患者均未出现DLT,在连续给药的患者中，有一组出现DLT,最大耐受剂量为1.9mg?m-2?d1。结论 卢比替康用于治疗晚期恶性肿瘤时，患者耐受性良好。
关键词：卢比替康；I期临床；耐受性
卢比替康是新一代半合成喜树碱衍生物,由美国SuperGen公司率先开发。该药对绝大多数恶性肿瘤均有较好的疗效,受到医学界的广泛关注。该药可口服,主要毒副作用为胃肠道反应、膀胱炎和骨髓抑制。 北京市某院于2006年10月-2009年4月对卢比替康进行了Ⅰ期耐受性临床研究，具体研究如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
自2006年10月-2009年4月入住北京市某院的患者共31例,男性16例,女性15例，平均年龄（46+1.2）岁。进行单次给药研究的患者25例,其余6例患者接受了多次给药研究。其中，患有非小细胞肺癌的患者13例、患有结直肠癌的4例、患有胃癌的3例、患有软组织肉瘤的2例、患有乳腺癌的2例、患有肝癌的2例、患有胰腺癌的2例、患有甲状腺癌的1例、患有原始神经外胚层瘤的1例、患有霍奇金淋巴瘤的1例。所有患者都是经常规化疗失败后，参与本次研究。所有患者均可进行安全性评价。
1.2 给药方法
卢比替康片属于薄膜衣片,去掉包衣后，呈现黄色,剂量规格分别为:1mg,0.5mg和0.1mg，每天早上，患者空腹口服卢比替康片。患者第一次服用此药后,注意观察患者的各项生命体征，如果7天后，未见不良反应，则符合连续给药的标准,从第8天开始,每天口服药物1次,每周连续服用5天，停用2天，国外Ⅰ期临床试验所得的最大耐受剂量为1.5 mg?m-2.d-1，本次研究初始剂量定为0.5 mg?m-2.d-1，逐渐进行剂量递增，分为0.5 mg?m-2,1.0 mg?m-2,1.3 mg?m-2,1.5 mg?m-2,1.8 mg?m-2,2.0 mg?m-2 6个剂量组。
1.3观察指标
单次给药:在给药后的3天内，要注意监测患者的各项生命体征;并记录药品的不良反应;第7天进行ECOG评分、血常规、尿和大便常规、肝肾功能、电解质、心电图检查。多次给药:给药后，每周要定时监测患者的生命体征;随时观察并记录药品的不良反应; 每周进行ECOG评分、血常规、尿和大便常规、肝肾功能、电解质、心电图检查，连续给药4周后，进行肿瘤疗效评价相关影像学检查。
1.4不良反应及疗效评价标准
按照美国国立癌症研究所规定的通用毒性评价标准，将不良反应分为0～4度。根据世界卫生组织实体瘤疗效评价标准,将疗效分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展四项。
2结果
2.1单次给药耐受性结果
在单次给药的患者中，25例患者均发生不同程度的不良反应。主要表现为消化道反应、乏力、肝功能异常和骨髓抑制。不良反应为消化道反应的患者共19例，主要表现为恶心、呕吐、食欲下降，症状较轻，均自行缓解；出现乏力症状的患者共6例，均为Ⅰ～Ⅱ度,自行缓解；出现肝功能异常的患者有6例，主要表现为转氨酶升高、胆红素升高和γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）升高，均为Ⅰ度，未经处理便降至正常水平；出现骨髓抑制的患者共4例，主要表现为白细胞下降和中性粒细胞下降，均为Ⅰ～Ⅱ度，未经处理便恢复正常。单次给药后，各组患者均未出现DLT,但由于单次给药不是临床上经常用到的方式,所以，没有进行更加深入的研究。详细情况见下表1。
2.2连续给药耐受性结果
连续给药研究发现,0.5 mg?m-2,1.0 mg?m-2,1.3 mg?m-2和1.5mg?m-2剂量组都没有出现DLT,但在1.8mg?m2剂量组中，有1例出现DLT,DLT为Ⅳ度骨髓抑制。当剂量递增至2.0mg?m-2时,有2例患者出现DLT,DLT均为Ⅲ度恶心、呕吐。根据剂量递增的原则,不必再进行连续给药研究,在连续给药研究中，出现DLT的剂量为2.0mg?m-2,根据达到DLT后，退到上一个剂量组的原则,最大耐受剂量为1.8mg?m-2,连续给药方案为：每天给药1次,每周连续5天,停2天。在连续给药的患者中，31例患者发生不同程度的不良反应共计78例。主要表现为消化道反应、乏力、肝功能异常、骨髓抑制和尿常规异常。不良反应为消化道反应的患者共38例，主要表现为恶心、呕吐、食欲下降，程度为Ⅰ～Ⅲ度；出现乏力症状的患者共11例，均为Ⅰ～Ⅱ度,且不良反应随着剂量增加而加重；出现肝功能异常的患者有3例，主要表现为胆红素升高和γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）升高，均为Ⅰ度，未经处理便降至正常水平；出现骨髓抑制的患者共13例，主要表现为白细胞下降和中性粒细胞下降，患者停药后进行了相关的升血治疗，两周后各项指标恢复正常。出现尿常规异常的患者有8例，程度均为Ⅰ度。详细情况见下表2。
3 讨论
由以上研究结果可知,卢比替康片的不良反应为恶心、呕吐、骨髓抑制、肝功能异常、食欲减退、乏力、尿常规异常等等,在连续给药研究中，出现DLT的剂量为2.0mg?m2?d-1,DLT主要表现为恶心、呕吐,人体对卢比替康的最大耐受剂量为1.8mg?m2?d-1,所以，Ⅱ期临床试验连续给药的参考剂量为1.8mg?m-2?d-1,给药方法为每日给药1次,每周连续给药5天,停药2天。
参考文献
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论文作者:孙琦
论文发表刊物:《医师在线》2016年10月第19期
论文发表时间:2016/11/29
标签：患者论文; 给药论文; 剂量论文; 不良反应论文; 均为论文; 骨髓论文; 主要表现为论文; 《医师在线》2016年10月第19期论文;