1新疆昌吉州人民医院检验科 新疆昌吉 831100；2新疆昌吉州疾病预防控制中心质控科 新疆昌吉 831100；3新疆医科大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室 新疆乌鲁木齐 830054）
摘要：目的：探讨高同型半胱氨酸血症引发缺血性脑卒中的影响因素及其机制。方法：采用前瞻性队列研究设计，对新疆乌鲁木齐市和昌吉州各县市社区的5935名原发性高血压患者进行了基线调查；排除447名脑卒中患者后，对剩余的5488名原发性患者进行了随访。结果：在矫正年龄、性别、教育、吸烟、饮酒、BMI、体育锻炼、糖尿病、抑郁、脑卒中家族史、患病年限、降压药、叶酸、SBP、TC、血糖、TG和LDL后，Hcy最高四分位数Q4与最低四分位数Q1相比，Hcy引发缺血性脑卒中的风险比（Hazard Ratio，HR）为7.43（3.23-13.30），在男性和女性中分别为7.50（2.98-19.53）和7.76（2.71-22.17）；高同型半胱氨酸血症（≥15μmol/L）与Hcy正常人（<15μmol/L）相比引发缺血性脑卒中的HR为1.82（1.17-2.84），在男性和女性中分别为2.19（1.40-3.43）和1.60（1.09-3.19）。结论：高同型半胱氨酸血症是导致脑卒中的一个重要独立危险因素，也就是说，该病本身就会引起脑卒中，而同时患有高血压和高同型半胱氨酸血症的患者，其发生脑卒中的风险明显高于正常人。
关键词：高同型半胱氨酸血症；缺血性脑卒中
甲硫氨酸代谢障碍会导致高同型半胱氨酸血症，引起甲硫氨酸代谢障碍的原因有遗传和环境营养两种因素。遗传因素引起三种关键酶即甲烯四氢叶酸还原酶（MTHFR）、胱硫醚缩合酶（CBS）、甲硫氨酸合成酶（MS）缺乏或活性降低。先天性胱硫醚缩合酶缺陷症或胱氨酸尿症纯合子表现为CBS酶严重缺乏，患者常早年发生动脉粥样硬化，而且波及全身大、中、小动脉，病变弥漫且严重，多较早死亡。随着人口老龄化的发展，而缺血性卒中占整个卒中的80%[1，]高致残率及高病死率给社会和家庭带来巨大的负担。高同型半胱氨酸是近年来广受重视的心脑血管病独立危险因素。本文探讨高同型半胱氨酸血症引发缺血性脑卒中的影响因素及其机制。
1.资料与方法
1.1研究对象
采用前瞻性队列研究设计，对新疆乌鲁木齐市和昌吉州各县市社区的5935名原发性高血压患者进行了基线调查；排除447名脑卒中患者后，对剩余的5488名原发性患者进行了随访。
1.2资料收集
1.2.1问卷调查：人口学特征：姓名、性别、出生日期、民族、职业、文化程度、婚姻状况、社区名称、电话、身份证号等。健康相关行为：吸烟、被动吸烟、饮酒等。其中，吸烟定义为一生中累计抽烟超过5包；吸二手烟定义为过去5年当中平均每天有人室内在身边抽烟超过1支或5分钟；规律性饮酒定义为连续6个月饮酒，每周至少饮一次酒。体育锻炼：体育锻炼包括研究对象既往一个月平均每周累计持续的体育锻炼时间。饮食情况：本研究采用了国际上常用的膳食频率问卷对居民过去一年大部分时间的膳食情况进行调查，该膳食频率问卷主要通过对粗粮、蔬菜、水果等富含叶酸和维生素的食物进行询问和统计。情绪状态：采用Zung抑郁自评量表测量（self-rating depression scale，SDS），该问卷共有20道题，采用中国常模进行分析。SDS总粗分的正常上限为41分，分值越低状态越好。标准分为总粗分乘以1.25后所得的整数部分，我国以SDS标准分≥50为有抑郁症状。患病与用药情况：主要包括高血压患病年限和降压药的使用情况，还包括脑卒中、冠心病、糖尿病等主要慢性病的患病情况和家族史。高血压的患病年限从高血压的确诊日期到调查时所经历的时间，以年为单位。降压药使用情况主要包括未用药、利尿剂、受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、α受体阻滞剂、复方制剂和中药制剂。
1.2.2体格测量：包括身高、体重、腰围、臀围、血压。
1.2.3实验室检测：血液标本的检测内容包括空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、血尿酸、血肌酐和血浆同型半胱氨酸，血液生化指标检测均采用全自动生化分析仪（HITACH 7080）。其他指标的处理流程和Hcy类似，血脂和血糖检测均采用酶法，尿素检测采用尿酸定量法，肌酐检测采用Jaffe方法，所有生化指标日间质控均按照规范进行。
2.结果
对5488名高血压人群进行平均3年队列随访，327人失访，失访率为5.96%。新发缺血性脑卒中患者197人，累积发病率3.82%。在矫正年龄、性别、教育、吸烟、饮酒、BMI、体育锻炼、糖尿病、抑郁、脑卒中家族史、患病年限、降压药、叶酸、SBP、TC、血糖、TG和LDL后，Hcy最高四分位数Q4与最低四分位数Q1相比，Hcy引发缺血性脑卒中的风险比（Hazard Ratio，HR）为7.43（3.23-13.30），在男性和女性中分别为7.50（2.98-19.53）和7.76（2.71-22.17）（表1）；高同型半胱氨酸血症（≥15μmol/L）与Hcy正常人（<15μmol/L）相比引发缺血性脑卒中的HR为1.82（1.17-2.84），在男性和女性中分别为2.19（1.40-3.43）和1.60（1.09-3.19）（表2）。
备注：a.M0、M1、M2的矫正因素同表1-20；
b.Hcy在30-100μmol/L 和 ≥100μmol/L 的患者因例数较少进行了合并；
c.用分类水平1，2和3进行计算；
d.Hcy在15-30μmol/L 和 ≥30μmol/L 的患者因例数较少进行了合并。
3讨论
同型半氨氨酸（Hcy）为含硫氨基酸。血液中的同型半胱氨酸简称血同。1976年，Wilchen通过流行病学调查最先提出了同型半胱氨酸是心血管疾病的独立危险因素，之后，许多研究结果也相继证实了同型半胱氨酸与急性心肌梗死、脑卒中、冠状动脉病变和糖尿病血管病变的关系，认为高血同型能导致血管内皮损伤及脂质代谢紊乱，是心脑血管疾病发病的新的独立危险因素之一[2]。高同型半胱氨酸血症受环境、饮食和遗传因素的影响，涉及Hcy的合成和代谢途径及相关的酶系统。高同型半胱氨酸血症受环境、饮食和遗传因素的影响，涉及Hcy的合成和代谢途径及相关的酶系统。叶酸、维生素B12和维生素B6缺乏，以及参与N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、蛋氨酸合成酶（MS）、胱硫醚β合成酶（CBS）、甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶、甘氨酸-Ｎ-甲基转移酶等合成的基因缺陷均可导致同型半胱氨酸升高。动脉粥样硬化与高脂血症的相关性早已确定。然而1996年有实验显示，被喂饲高脂饲料的大鼠首先出现同型半胱氨酸血症增高，然后才出现高血脂和高胆固醇血症。首次对动脉粥样硬化与血脂和胆固醇升高的相关性提出异议，并提出动脉粥样硬化的形成可能最初是由于内皮损伤造成，因为动脉粥样硬化的产生与血管舒张功能受损密切相关。在动脉粥样硬化形成早期，即可发生血管内皮依赖性舒张功能受损的现象，而在恢复期，也是血管内皮依赖性舒张功能首先恢复。由此可见，内皮损伤与动脉粥样硬化的形成有着密切的联系。而导致血管内皮损伤的一大危害因素就是高同型半胱氨酸血症。这是由于同型半胱氨酸血症不仅能抑制谷胱甘肽氧化酶的活性，促进过氧化物的形成，而且在氧化过程中还能产生大量超氧化阴离子、羟基和过氧化氢等氧活性物质，损害内皮细胞，降低血管的弹性。除此以外，高同型半胱氨酸血症还可以诱导细胞粘附分子和趋化因子的表达，从而促进动脉粥样硬化形成的早期事件——单核细胞粘附于血管内皮细胞，并迁入内皮摄取脂质转化为泡沫细胞的发生。也就是说，高同型半胱氨酸血症能够诱导动脉粥样硬化的产生。Rodgers等人也通过研究发现，高同型半胱氨酸血症及其衍生物能增加血小板产生血栓素，从而影响血小板聚集和凝血因子的活性，促进凝血和抑制抗凝，导致患者动脉粥样硬化，威胁人类健康。
目前已清楚同型半胱氨酸血症的在体内的代谢途径。要使同型半胱氨酸血症值保持在较低的水平，就要维持蛋氨酸的正常代谢。而这一过程需要胱硫醚β-合成酶（CBS），N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHRF）等的参与[3]。如果编码MTHFR的基因或参与CBS等酶合成的基因发生突变均可导致同型半胱氨酸血症偏高。除此之外，同型半胱氨酸血症的正常代谢还需要叶酸，维生素B6，维生素B12等物质的辅助，而这些维生素在体内的合成量比较少，需要从食物或膳食营养补充剂中的得到补充才可以保证体内正常所需。所以，高同型半胱氨酸血症的出现不仅与先天的基因缺陷有关，还可能与后天因素，如环境、饮食、生活习惯等有关。高同型半胱氨酸血症是导致脑卒中的一个重要独立危险因素，也就是说，该病本身就会引起脑卒中，而同时患有高血压和高同型半胱氨酸血症的患者，其发生脑卒中的风险明显高于正常人。
参考文献：
[1].McCully，K.S.，Homocysteine Metabolism，Atherosclerosis，and Diseases of Aging.Compr Physiol，2015.6（1）：p.471-505.
[2].Luo，X.，et al.，Homocysteine upregulates hepcidin expression through BMP6/SMAD signaling pathway in hepatocytes.Biochem Biophys Res Commun，2016.
[3].Kalani，A.，et al.，Synergy of homocysteine，microRNA，and epigenetics：a novel therapeutic approach for stroke.Mol Neurobiol，2013.48（1）：p.157-68.
作者简介：叶扬（1970-），女，汉族，在职研究生学历，主任检验师，研究方向：临床医学检验诊断；单位名称：新疆昌吉州人民医院
通讯作者简介：王先化（1980-），男，博士后，祖籍：山东省郓城县，主管医师，研究方向：分子生物学与生物化学；工作单位：新疆昌吉州疾病预防控制中心质控科；地址：新疆昌吉市宁边西路新区3号；邮编：831100；
基金项目：新疆昌吉州科技局支撑项目编号2104S03-03
论文作者:叶,扬1,王先化2（通讯作者）吐尔逊江.买买提明3
论文发表刊物:《健康世界》2017年第1期
论文发表时间:2017/2/24
标签：半胱氨酸论文; 血症论文; 脑卒中论文; 缺血性论文; 新疆论文; 内皮论文; 动脉论文; 《健康世界》2017年第1期论文;