周乃生 李海玲 季滨龙 封颖璐（通讯作者）
（解放军第401医院 山东 青岛 266071）
【摘要】 目的：观察人参皂苷联合糖皮质激素对支气管哮喘患者血清中IL-6、IL-10和TNF-α水平的影响。方法：160例支气管哮喘患者根据病情分为急性发作期组80例，慢性持续期组80例，每组再随机分为两个亚组，A组为糖皮质激素（GC）治疗，B组给予糖皮质激素联合人参皂苷（GC+GS）治疗。治疗前、后采用ELISA法测量血清中IL-6、IL-10和TNF-α浓度水平。结果：1、治疗3月后急性发作期和慢性持续期哮喘患者血清中IL-6和TNF-α水平，较各自治疗前水平显著降低(P＜0.05)，且均显著高于健康对照组水平(P＜0.05)，而血清中IL-10水平较各自治疗前显著增高(P＜0.05)，且均显著低于健康对照组水平(P＜0.05)。两组治疗后血清中IL-6、IL-10和TNF-α水平比较无显著差异(P＞0.05)；2、急性发作期哮喘患者GC组治疗3个月后血清中IL-6和TNF-α水平，均显著高于健康对照组和GC+GS组(P＜0.05)，而血清中IL-10水平显著低于健康组和GC+GS组(P＜0.05)。结论：1、血清细胞因子的免疫调节作用在支气管哮喘发病机制中处于重要地位；2、糖皮质激素通过抑制细胞炎性因子的表达从而缓解支气管哮喘病人气道炎症；3、人参皂苷联合糖皮质激素可以更加有效的抑制细胞炎性因子的表达，起到增效剂的作用。
【关键词】 糖皮质激素；人参皂苷；支气管哮喘。
【中图分类号】R562.2+5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）15-0102-03
Ginseng saponin enhanced glucocorticoid on the efficacy of the treatment of bronchial asthma: A clinical prospective study
Zhou Naisheng,Li Hailing,Ji Binlong,Feng Yinglu
【Abstract】Objective To observe the effect of combined therapy with ginsenosides and glucocorticoid on the serum level of IL-6, IL-10 and IFN-α in the patients with bronchial asthma. Methods 160 patients with bronchial asthma were divided into two groups according to the severity of disease, 80 cases of acute episode group and 80 cases of chronic persistent group. Both groups were randomly divided into two subgroups, A group was treated with Glucocorticoid (GC), B group was treated with glucocorticoid combined with ginsenoside (GC+GS). Before and after treatment, the serum lever of IL-6, IL-10 and TNF-αwere measured by ELISA method. Results 1. After both groups were treated for three months, the serum levels of IL-6 and TNF-αin patients with acute exacerbation and chronic persistent asthma were significantly lower than those of both groups before treatment (P < 0.05), and were significantly higher than those in healthy control group (P < 0.05).However, the serum levels of IL-10 were significantly higher than those of both groups before treatment (P < 0.05), and were significantly lower than those in healthy control group (P < 0.05). There was no significant difference in serumlevers of IL-6, TNF-α and IL-10 between the two groups after treatment(P > 0.05); 2.The serum levers of IL-6 and TNF-αin patients with acute exacerbation asthma were significantly higher than those in healthy control group and GC+GS group (P<0.05), while the serum levers of IL-10 were significantly lower than those in healthy controls and GC+GS group (P < 0.05). Conclusions 1. The immunoregulatory effects of serum cytokines in the pathogenesis of bronchial asthma is in a important position. 2. Glucocorticoid can relieve airway inflammation in bronchial asthma patients by inhibiting the expression of inflammatory cytokines. 3. Ginsenoside combined with glucocorticoids can inhibit the expression of inflammatory factors more effectively, and it plays synergistic agent role.
【Key words】 Glucocorticoid; Ginsenoside; Bronchial asthma
支气管哮喘是常见的慢性疾病，目前全球哮喘患者人数已逾3亿，中国哮喘患者的病死率超过30/10万，位居全球第一。糖皮质激素（glucorticoid，GC）仍是当前控制哮喘最有效的药物，它通过与糖皮质激素受体（glucorticoid receptor，GR）结合来抑制炎症细胞迁移活化、抑制细胞因子生成和炎性介质释放等[1]。但长期、大量使用GC会导致激素抵抗、骨质疏松、感染等情况，严重影响治疗效果和生活质量。目前国内外尚无一种糖皮质激素增效剂应用于临床，而该试验所用的药品人参皂苷（ginsenoside，GS）是临床常用的免疫调节剂，用于GC增效剂是其新用途的发现。本研究在以往实验和临床工作基础上，首次将GS作为GC的增效剂用于支气管哮喘的治疗，现将研究结果做以下报告。
1.研究对象
随机选择2011年1月～2013年8月在我院住院的160例哮喘患者，诊断标准均采用中华医学会哮喘学组《支气管哮喘防治指南》中关于哮喘的诊断标准[2]，纳入标准：（1）符合诊断标准；（2）经X线放射胸片等确诊；(3)患者依从性好，能保证规定疗程的观察。排除标准：（1）有肺结核、肺癌等肺部其他疾病，或有心、肝、肾以及胃肠道感染史；（2）合并慢性阻塞性肺疾病、感染性疾病以及其他自身免疫性疾病；（3）近3个月使用过糖皮质激素、全身性的激素免疫球蛋白、免疫抑制剂或抗生素。其中男性96例，女性64例，年龄在18～68岁，平均44.58±5.46岁，病程0.5～8.4年，平均2.9±0.4年。
依据哮喘严重程度分级标准[2]，所收哮喘患者中急性发作期和慢性持续期各80例。其中急性发作期男性48例，女性32例，年龄在20～68岁，平均45.28±5.69岁，病程1.2～7.4年，平均2.5±0.8年。慢性持续期男性46例，女性34例，年龄在18～66岁，平均44.21±5.33岁，病程0.6～7.1年，平均2.39±0.58年。两组患者分别随机均分为单用GC治疗及GS联合GC治疗两个亚组，同时选取80例在我院体检中心体检的健康体检者作为对照组，其中男性46例，女性34例，年龄在18～69岁，平均44.67±5.38岁。
研究前所选患者及其家属均被告知所需检测，并签署知情同意书，同时获得我院伦理委员会批准。各组患者性别、年龄等基线材料比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。
2.研究方法
入院时在未做任何治疗前用EDTA抗凝管分别抽取急性发作期、慢性持续期和健康对照组病例清晨空腹肘静脉血5ml，4℃冰箱静置半小时，随后用快速离心机(Eppendorf，英国)，3500 r/min，离心10～15 min，并收集上清液放于－80℃冰箱中(Haier，中国)冻存以待后续检测[3]。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(enzymelinked immunosorbent assay，ELISA)测定各组病例IL-6、IL-10和TNF-α的血清水平，测定试剂盒由武汉优尔生商贸有限公司提供。
各期支气管哮喘患者在采血后静脉给予糖皮质激素治疗，并联合给予机械通气、支气管扩张剂、平喘药、黏液分解剂以及对症支持治疗，待病情稳定后，即临床缓解期，给予气雾剂维持治疗，具体治疗方法依据周洋等[4]文献公布的方法。
GC联合应用GS组，加用人参茎叶皂苷胶囊（吉林宏久生物公司）200mg，每日2次，早晚餐后服用。治疗后3个月后，采用相同的测定方法检测治疗后哮喘患者IL-6、IL-10和TNF-α的血清水平。并对各组病例IL-6、IL-10和TNF-α的血清水平进行比较和分析。
3.统计学处理
采用SPSS18.0软件进行统计学处理，计量资料用x-±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检，以P＜0.05认为有统计学意义。
4.结果
4.1 各组GC+GS联合治疗前IL-6、IL-10和TNF-α水平比较
结果显示:各期哮喘患者IL-6和TNF-α血清水平，均显著高于健康对照组(P＜0.05)，而IL-10血清水平显著低于健康组(P＜0.05)。其中急性发作期哮喘患者IL-6和TNF-α血清水平，显著高于慢性持续期组(P＜0.05)，而IL-10血清水平显著低于慢性持续组(P＜0.05)。见表1。
表1 各组病例治疗前IL-6、IL-10和TNF-α血清水平(pg/ml，x-±s)
*
注:* P＜0.05表示与健康对照组比较有统计学意义。
5.讨论
支气管哮喘是一种主要由嗜酸性粒细胞与肥大细胞共同参与的气道慢性炎症。支气管在受到白三烯、白细胞介素等的侵袭后，激活体内大量嗜酸性粒细胞，从而引起一系列炎症反应，如支气管平滑肌大量再生及重建、支气管黏膜水肿及粘液分泌增多，从而引起气道阻塞导致喘憋、咳嗽等症状[5]。
TNF-α被激活后，其直接作用于血管内皮细胞，增加黏附分子的表达及释放，刺激血小板活化因子及细胞炎性因子的释放，促进炎性细胞游走、黏附、浸润，加快炎症进程，IL-6具有广泛生物活性，其通过促进β细胞的成熟而诱导其分泌IgA、IgE、IgG合成所需的细胞因子，诱导炎症反应，血清中IL-6、IL-10和TNF-α水平在一定程度上可反映哮喘患者炎症严重程度[6]。
糖皮质激素是哮喘的有效治疗药物，其通过抑制炎症细胞的活化、迁移和生成，抑制炎症介质的释放。人参为补虚中药的一种,味甘、微苦,性平,可大补元气,补脾益肺,生津,临床主要用于休克、白细胞减少症、慢性风湿性关节炎、心律失常和肿瘤等疾病[7]。现代药理研究证实人参为免疫调节剂,具有刺激内皮系统的吞噬功能,增加红细胞数、白细胞数和血红蛋白含量, 抑制血小板聚集以及提高机体抗感染能力等作用[8]。人参皂苷是人参的主要有效成分,药理研究表明GS可作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴,影响内源性糖皮质类固醇激素的分泌,具有抗应激、抗炎、镇痛、调整免疫功能等作用,同时可防治长期使用GC的副作用,顺利撤减激素用量[9]。以往研究结果[10-12]表明, 人参皂苷（ginsenosides，GS）提高Dex诱导的HL-7702细胞GR基因的转录，并可以部分逆转Dex对GR表达和结合容量的抑制作用。这些结果强烈提示GS能够通过调节GR以增强GC的生物学效应。另有实验表明，GS增强GC效应部分是通过抑制某些炎性因子释放而实现的。以上结论为GS作为GC增效剂提供了理论和实验基础。因此我们尝试将人参皂苷联合糖皮质激素用于支气管哮喘,通过严格的随机双盲对照研究方案,观察其对患者血清中IL-6、IL-10和TNF-α水平的影响。
本研究结果显示,人参皂苷结合糖皮质激素治疗与单纯糖皮质激素治疗均可改善支气管哮喘患者血清中细胞因子的表达，治疗3个月后两组支气管哮喘患者血清中IL-6、TNF-α水平均显著下降；IL-10水平显著上升，但单纯使用激素治疗血清后IL-6和TNF-α水平，均显著高于健康对照组和人参皂苷联合激素治疗组，而血清中IL-10水平显著低于健康对照组和联合治疗组。激素的应用可以明显抑制患者炎性因子的表达，改善患者的症状,加用人参皂苷后,激素的这种作用得到了加强。
从以上结果可以看出,人参皂苷可以增强糖皮质激素的临床效应,联合应用效果明显优于单纯西药。我们推测人参皂苷通过增强抗炎和免疫抑制作用，可以更加有效的抑制细胞炎性因子的表达，起到糖皮质激素增效剂的作用。进一步，我们将要在更多的糖皮质激素治疗有效的疾病中验证这一效果，这将对糖皮质激素依赖性疾病的治疗产生深远影响。
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论文作者:周乃生,李海玲,季滨龙,封颖璐（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年5月第15期
论文发表时间:2016/6/22
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